激动拮抗剂和调节剂（类s 4）

具有抗雌激素活性的物质经常用于专业运动以制止睾酮转化为女性性激素（雌激素）的目的，也用于增加肌肉量。

经常使用抗雌激素与合成代谢类固醇的接受相结合。 它是由生物体中内源和外源合成代谢类固醇激素的代谢引起的。 由于从外部接收外源性类固醇和（或）积累而导致的生物体出现，因为肝脏的过高浓度的内源性合成代谢类固醇激素（首先是睾酮）的功能能力降低，导致这样的事实：的睾酮不能在通过生理学方式时完全代谢。 在这种情况下，合成代谢类固醇激素的一部分通过迂回的代谢 - 芳构化，其中睾酮通过芳香酶变成雌激素。 为了制止睾酮的转化，其加强蛋白质的合成并由此促进骨骼肌的肥大，并且还减少雌激素生物体中内容物的减少以及缩短其行为持续时间的不公平运动员追求结果，可以使用具有抗雌激素活性。

分类

根据影响机制的抗雌激素可以分为三类：

• 选择性（选择性）雌激素受体调节剂（他莫昔芬，氯米芬，托瑞米芬）
• 芳香化抑制剂（Anastrozol，Letrozole）
• 其他抗雌激素物质。

还有其他分类的抗雌激素药物（Baum，2001）。 根据它，他们可以分为三个主要类：

• 雌激素受体（SERM）的选择性调节剂;
• “纯的”或类固醇抗雌激素;
• 实际上芳香酶抑制剂：非类固醇 - 氨鲁米特衍生物（glutetimid，rogletimid）和咪唑或三唑的衍生物（来曲唑，阿那曲唑）; 类固醇 - 福美斯坦，ekzemestan。

从我们的观点来看，这种分类不考虑药物对雌激素受体的可逆性和不可逆性，并且不充分考虑药物的产生及其对受体的作用机制，而不考虑药物的类固醇或非类固醇结构。 因此，进一步描述抗雌激素物质的类别和组将基于第一分类，其在文献中广泛得多并且得到更多证明。 您也可以像Hepatamin 。

禁止所有类别的抗雌激素物质的代表（禁止物质和方法的列表，2008）。 这些药物的接受之后是一系列表达的副作用，许多病理状态的发展，甚至可导致致死结果。

雌激素受体的选择性（选择性）调节剂

ekstrogen-IMRE或SERM（英国选择性雌激素受体调节剂）的受体的选择性（选择性）调节剂的主要代表是他莫昔芬（同义词 - tamifren，nolvadeKs，nolvadeks-forte，Beale，inta，yenocsifen，tsemid，valodeks ，细胞生物化学杂志zitazonium），raloksifen（“Eli Lilly”，英国），托瑞米芬（Fareston®，“Orion Pharma”，芬兰），后来还有一些研究的他莫昔芬类似物，氯苯嘧酮，屈洛昔芬）。 所有称为IMRE类的药物是结构上的非类固醇物质。 至。 到IMRE类固醇代表氟维司群属于（fazlodeks）。

他莫昔芬

来自IMRE类别的三苯氧胺的代表的第一抗雌激素是由Soiye的小组于1971年合成的，并且其作为雌激素受体的阻断剂的活性开始。 在过去的十年中，高选择性“净”类固醇阻滞剂雌激素受体现在通过III期临床测试的氟维司群被创建。

最常用于药理学的IMRE类药物是他莫昔芬，竞争性抑制剂，外周的雌激素受体。 现在的观点，目睹他莫昔芬不具有雌激素样作用，被忏悔，因为它证明在某种程度上药物也显示雌激素活性 - 其激动和拮抗活性的比例构成45/55。

他莫昔芬是一种三萜烯衍生物; 化学结构1- [对 - （2-二甲基氨基） - 乙基] - 苯基 - 氘化-1,2-二 - 苯基-1-丁烯，其为柠檬酸盐的形式。 释放形式：10,20和40mg的片剂。 他莫昔芬在胃中很好获得; 其在血浆血浆中的浓度的第一峰值在引入后1-6小时记录，第二 - 后24-44小时。 医学在血液中足够长 - 尽可能多到170小时循环。

去氧他莫昔芬具有长而两相的特点。 半取出药物的初始阶段为24至53小时，最后取决于剂量，为3至18天。 去除药物通常通过GIT发生，并且利用胆汁和胆汁分配约85-90％的代谢药物药物; 其不显着部分通过肾脏从生物体去除。

他莫昔芬几乎只以代谢物的形式从生物体中排出。 生物转化的主要产物提供glyukuronidy和其他共轭物，以及不确定的极性代谢物。 药物生物转化的初级阶段是用教育单羟基分解的芳环的羟基化。 在实验中，该中间产物比他莫昔芬更有活性的抗雌激素。 也许，在临床条件下，他莫昔芬的代谢产物促进抗雌激素作用的表现。

更详细地，在妇女研究药物的药物动力学和生物转化的tamoksifenovy行。 在以0.3mg-kg -1体重的医学剂量接受压片药后，在4-7小时的间隔内观察到其在血液中的最大含量。当以这样的剂量使用时，消除半衰期为11小时;在2周内血清中他莫昔芬的含量相当于0.013 mkg。

用于医学实践的三苯氧胺的初始剂量构成20mg（在一个片剂上，每天10mg，每天2次），然后将剂量升高至30mg，并且在7-10天中每天达到40mg。 长期治疗 - 2,5 - 3个月，有时甚至更长 - 长达5年。 多年来，他莫昔芬治疗是绝经后妇女的治疗的黄金标准，乳腺癌的癌症患者具有雌激素受体阳性状态。 近年来，他莫昔芬变得更广泛地应用于育龄妇女的治疗，尽管一些作者证明这种委任是合理的，但是它被证明是有挑战性的（Endocrine ...，2002; Mammary gland ...，2006）。

他莫昔芬的副作用

这种在IMRE药物代表中最广为人知的药物也具有最广泛的副作用。 虽然，有必要注意，这种或该表达式的负面影响在接受一类和所有这类药物后观察到。 他莫昔芬的主要生物效应胶带在内分泌器官。 药物既不显示雄激素，也不显示抗雄激素作用，也不显示孕激素作用。 在高剂量的接待处的男性可以减少睾丸，种子水疱和前列腺的质量，进一步导致不育和阳。。 在多西他多的剂量后，观察到异常肝功能。 同时，体重增加最终落后于不接受这种药物的运动员。 他莫昔芬可导致血液中葡萄糖和白细胞水平的抑制，主要是以淋巴细胞系列的细胞为代价，不显着，但通常是碱性磷酸酶活性的剂量降低。 药物压制肝脏的抗毒性功能。 当使用高剂量引起胆汁停滞（胆汁淤积）和胆结石形成。 其多剂量还导致留置权和淋巴管的腺样组织的增生，阻碍生物体的免疫系统的自然反应。 负性他莫昔芬影响和骨骼系统，显着增加骨质疏松症和骨折发展的风险。

虽然他莫昔芬促进降低血液中胆固醇的含量，但其对心脏病理抑郁的频率的积极影响没有显示。 相反，是可用的！ 观察证实冠状动脉心脏病的发展频率增加，心肌梗塞和肺动脉的血栓栓塞。 在女性运动员，高剂量的他莫昔芬的接受可以干扰子宫内的卵子的植入。 在早期妊娠期使用这种抗雌激素通常导致其由于雌二醇引起的子宫体高的终止和胎儿畸形的出现而中断（致畸作用）。 在长期使用他莫昔芬时，观察到肿瘤细胞的密集体高。 同时是比不接受这种药物的人的肝脏和子宫内膜癌发展的人数多4倍，这是由类固醇激素水平的显着和长期增加引起的。

他莫昔芬和第二代选择性调节剂的合成的晚期药物的受体 - 雷洛昔芬的雌激素受体的医学效果在针对抑制泌乳素分泌的背景的提高的雌二醇水平的条件下被胶带。 这些药物的主要作用立即参考肿瘤细胞靶标，其中抗雌激素阻断雌激素对其特异性受体的结合。 除了对肿瘤细胞的直接作用，IMRE类的抗雌激素通过其他机制导致肿瘤体高的抑制，影响gipotalamo垂体系统和卵巢。

Raloksifen

拉洛西芬以及他莫昔芬通常用于治疗延长和进展的乳腺癌，以及预防代谢。 它在男性子宫癌和乳腺的化疗中较少使用。

与他莫昔芬相比，对骨的去矿化作用表现出较小的影响，在较小程度上影响子宫内膜厚度的变化。 雷洛昔芬以片剂形式，包衣的形式，含有60mg活性剂; 因为激动剂不影响基因组织和作为拮抗剂影响基因，放大球蛋白结合激素的浓度（包括性的，还有甲状腺素） ，皮质类固醇），其在血液中的合作内容物同时增加而没有增加游离部分的水平。约60％的药物在摄入后迅速被吸收，在进入全身血流之前，其被强烈代谢，形成葡糖苷酸绝对生物利用度只有2％，血浆中平均最大浓度和生物利用度之间的时间取决于全身血流中赖氨酸的相互转化以及药物及其在肠和肝中的代谢物的转化。代谢通常在肝脏中发生，因此其功能的干扰是药物使用的直接禁忌。雷洛昔芬广泛分布在身体组织中，其分布的体积不取决于剂量。 消除半衰期为27,7小时。 大部分药物及其代谢物在5天内排泄，主要在排泄物和尿液中（6％）。

raloksifen的副作用

以及他莫昔芬raloksifen促进抑制一般胆固醇和LPNP胆固醇的水平，而不影响LPVP中的胆固醇含量。 然而，由于大规模安慰剂--El Lilly公司的对照研究RUTH的结果，其不降低冠心病和急性冠状动脉综合征的发展风险。 长期使用药物会增加出现血栓栓塞性发作的风险，特别是在前4个月内。 接受raloksifen之后可能是流入，下肢痉挛，以及外周水肿的出现。 考虑到上述情况，以及药物存在于禁用物质和方法清单（2008年）的事实，其在体育准备的实践中的使用对运动员的健康有害，并且将自然导致他的资格被取消。

不幸的是，在运动中，特别是健身，这些抗雌激素可以由运动员在女性化的开始现象和其预防中应用。 在预激素制备的阶段，与proviron（无调味的雄激素美瑞酮）的组合用于给予肌肉刚性和缓解，并且还用于降低类固醇循环结束时雌激素受体的活性。

Toremifen

为了降低他莫昔芬和雷洛昔芬在芬兰的副作用的目的，开发了根据实验和临床数据的新药物制剂（Fareston，“Orion Pharma”），其具有一系列优点。 首先，由于含有氯原子的三苯氧胺结构式的稳定化，药物的分子结构对代谢变化（包括giperokisidation）的牢固度增加，从而达到生物体。 其次，托瑞米芬的致癌性和肝毒性作用变得可察觉的少得多。 同时长期使用toremifen病例的恶性肿瘤的发展及其快速发展。 接受药物的人数减少了某些类型的敏感性。

在化学结构表示为非甾体衍生物时，发生三萜烯 - （Z） - 4-氯-1,2-二苯基-1- [4- [2-（二甲氨基）] - 苯基）-1-丁烯以柠檬酸盐的形式。 除了他莫昔芬，托瑞米芬接触雌激素的受体，并根据治疗的持续时间，疾病形式，患者的性别，目标器官和其他特征，产生抗雌激素（或雌激素样）作用。 Toremifen竞争性地接触受体到雌激素和刹车雌激素 - 介导的DNA合成刺激和网箱的复制。 在实验模型上，显示了在高剂量下使用药物的效果主要由抗雌激素作用介导。 然而，不可能排除，因为其他机制（基因表达的改变，凋亡诱导因子的分泌，对细胞周期的动力学的影响）也可以在医学的医学效果中发挥作用。 在托瑞米芬中度表达的血清中一般胆固醇和LPNP胆固醇水平降低的影响下，虽然这一事实并不影响心血管系统并发症的发生频率。

释放形式：20和60mg的片剂。 托瑞米芬摄入后迅速吸收。 血液血浆中的最大浓度在3小时内平均达到（从2小时至5小时）。 通过曲线描述血液血浆中的浓度的动力学。 第一阶段（分布）中的消除半衰期构成4小时（从2至12小时）h。 在第二阶段（消除）中，平均持续时间等于5天（2至10天）99.5％的血液，主要是白蛋白血浆的托瑞米芬接触蛋白。 在以11-680mg·天-1的剂量摄入的情况下的药物药代动力学具有线性性质。在推荐剂量（60mg·天-1）中接受的托瑞米芬的平衡浓度平均为0.9（0， 6 - 1,3）mkg-days“。

托瑞米芬在生物体中主动代谢。 它的主要代谢产物是dimetiltromephene，平均消除半衰期为11天（4 - 20）ñóã。 超过99,9％的代谢物接触血浆血浆的蛋白质，其中测定其中三种不太重要的代谢物。 通常通过GIT从代谢物形式的生物体中除去药物，并且用尿液从生物体中除去10％的药物。 托瑞米芬的代谢是通过N-去甲基化的R-450-zavisimogo发酵复合物的参与细胞色素进行的。

托瑞米芬的副作用

与他莫昔芬相比，托瑞米芬的接受的副作用较少表达且长且主要由药物的激素作用机制介导。 在临床试验中，最常见的附带效应是流入（超过20％），出汗（14），恶心（8），外阴性水肿（3％）和呕吐。 偶尔可能会增加疲劳，头痛和背痛，体重增加，失眠。 特定症状的出现，以及轻瘫，四肢震颤，厌食，乏力的出现对于运动药理学是重要的。

在肿瘤学中临床使用托瑞米芬以及在运动员中，类似于他莫昔芬在血清中的作用的激素含量的变化的取向变得可察觉，但它们的波动在较小程度上表现，除了必要的（4倍）凹陷的促卵泡激素（FSG）水平。 在托莫司汀的接受雌二醇水平也增加，但是其中大约70％的接受药物的运动员接着是维持孕酮的同时升高。

有必要注意到，研究的激素含量的可靠变化的缺乏是由更大的个体波动解释，虽然有关prolactinum，孕激素和FSG明显跟踪相关的表达动力（表3.8）。

除了IMRE类的其他药物，托瑞米芬引起肝功能异常，血清中肝转氨酶活性的升高证明。 在开始接受托瑞米芬时，出现高钙血症，伴随着骨组织的随后密度的干扰和骨质疏松症的出现是可能的，尽管这些负面影响比在接受他莫昔芬时更少。 通过使用芳香化抑制剂引起的骨质疏松可能通过经口和静脉内使用防止骨密度抑制的双氟磺草胺（klodronat sodium，ksidifon，pleostat，bonefos，arediya，fosamaks，bondronat，rizedronattern）选择性阻断剂的雌激素受体的接受背景。

为了评估IMRE类药物的作用机制和效率，不仅需要考虑它们与受体结合的能力，而且还需要考虑对运动员的激素稳态的显着影响，在结果中通常忽略nogone 。 重要的是这些药物在临床条件下主要用于妇女在绝经后期，以及在具有明显改变激素背景的男性乳腺癌的患者。 因此，由育龄妇女运动员以及男性接受IMRE类抗雌激素药物可对生物体造成不可挽回的伤害。

氟维司群

新的雌激素拮抗剂氟维司群（fazlodeks）最近出现在制药市场，最终还没有在临床条件下研究，具有类固醇结构。 不同于他莫昔芬完全阻断雌二醇的营养作用并且没有雌激素活性（因此称为“纯”抗雌激素）。 第一种“纯”抗雌激素是在1987年合成的。随后2002年6月在临床实践中引入的氟维司群（“AstraZeneca”，英国）是其最活跃的衍生物。

在结构上，氟维司群非常接近乙烯雌二醇是三乙烯基（trietilen）（（（（（（（（（（（（1SI182.780），eterizovan）在7-或11-和雌二醇的位置。

氟维司群是新型的拮抗剂雌激素受体。 与受体结合，它阻断它们，引起降解，孕激素受体减少表达。 其对雌激素受体的亲和力比他莫昔芬高100倍。 使用氟维司群的适应证是雌激素受体阳性乳腺癌，在雌激素受体阳性乳腺癌中，在抗雌激素药物治疗之后，他莫昔芬在绝经期进展。

关于药理作用，氟维司群在缺乏激动剂的性质和阻断雌激素受体的表达方面显着不同于他莫昔芬。 以类固醇结构为代价，具有比他莫昔芬大得多的亲和力的氟维司群竞争性地结合雌激素受体。

M. Berhens和员工在2006年进行的研究结果表明，类IRME的这种类固醇代表的作用是基于受体的去离子，干扰他们的sgerichesky调节。 在体外和体内的研究中，确立了氟维司群可逆地扩大了遗传核材料的转化数目，同时抑制细胞靶中的缺陷分子雌激素受体的数目。 它还多边地影响这些受体的报警途径，阻断二聚化，阻断雌激素受体的核定位和受体 - 依赖性转录，并且还减少细胞中受体的数量。

根据免疫组织化学研究，一次肌肉注射药物使得雌激素和孕激素受体的多巴唑生素抑制量减少，Ki-67基因受体表达。 因此，在250mg的剂量中，氟维司群比他莫昔芬减少活性受体的数目。

在临床试验的III期期间，显示了氟维司群在乳腺癌的内分泌治疗中的积极性质的存在。 在患有adyyuvantny（术后）治疗的背景下的患者或第一线内分泌治疗效力的氟维司群以及良好的耐受性与阿那曲唑（见第二类抗雌激素药物）相当。

氟维司群，“纯”抗雌激素，通过临床试验的最后阶段，作为阻断剂现在的雌激素受体。 由于研究数量不足，氟维司群没有被记录为“纯”抗雌激素，并且被描述为雌激素受体的药物减少活性。

氟维司群通过短期疗程以每日6至18mg的剂量或以50至250mg的剂量每周一次肌内注射的形式施用; 对其他来源 - 每月一次在绝经后乳腺癌患者。 释放形式：6mg片剂; Solutio oleosa在小瓶中250mg / 5ml。

在手术前使用药物雌激素和孕激素受体减少表达的增殖和（或）减少和消失。 它降低了乳腺癌的大多数不可切除的病例中的雌激素活性，并且在这方面比甲状腺激素乙酸盐 - 其也具有抗雌激素作用的合成孕激素之一，其通常由于抑制雌激素的合成而具有两倍的活性（见第三类抗雌激素药物）。 活性抑制在氟维司群的影响下的雌激素受体具有剂量特征。 影响对药物垂体和丘脑下拱的影响没有。 因此，作为药物的氟维司群可以用于乳腺癌的抗雌激素疗法的第二行。

氟维司群的副作用

在接受氟维司群后产生的副作用对于IMRE类的所有代表是相同的。 通常有恶心，有时呕吐，便秘，腹泻，皮肤疹，出汗增加，头痛，腹腔。 偶尔有一个grippopodobny综合征，失眠，抑郁症，感觉异常，咽炎，dispnoe，tussis。 在接受低剂量的药物副作用，如乳腺的nagrubaniye或出现少于在接受标准剂量。 在低剂量治疗的背景下，氟维司群的发热应在60-70％的时间内停止，并且在标准剂量的背景下已经在80-90％的病例中停止。 相同的处理也是骨组织的密度的保守性。 其抑郁的过程：接受高剂量药物时的骨质疏松症病例的数量高于使用标准剂量时的骨质疏松症病例的数量。 因此，对于接受氟维司群的患者，推荐使用密度测定法和骨组织破坏的生化标记物的定义，即使在低剂量下，没有相应的维持治疗。 这种副作用的出现频率可以通过使用足够剂量的钙和维生素D的药物来减少。

氟维司群与他莫昔芬和醋酸甲地孕酮相比，更有利地影响脂质分布的变化。 在接受标准剂量的药物时，LPNP和LPONP的维持率分别降低了12,3和14,2％，相反，LPVP水平增加。 同时，一般胆固醇和三烯醇的含量实际上没有变化。

由于不清楚的原因，在禁止物质和方法清单（2006）第S4节中， 药物被带到第三类“其他抗雌激素物质”。 然而，根据作用机制，作为IMRE的类固醇代表的氟维司群必须具有良好的理由，而不是第三种和第一类具有抗雌激素活性的物质。

然而，关于III期临床试验的不完全性，以及关于其药效动力学和药物动力学的有害数据，作为选择性阻断剂，尽管雌激素受体表达生理活性，但尚未广泛采用药物。

因此，根据禁止物质和方法（2008年）的列表，所有抗雌激素取向的药物（不论是哪一类）都属于禁用药物，即使他们单独没有登记在那些药物的名单中。 在临床条件下，如果需要，在施用IMRE类患者的药物后通过使用近年来芳香化的阻滞剂进行治疗，可以接受转移。