促性腺激素

携带卵泡 - 刺激激素（FSH）和促黄体激素（LG）到促垂体激素的垂体。 Horionic Gonadotrophin（HG）也影响性腺，但是由胎盘合成。 这三种激素与促性激素（TTG）在结构上类似，并且形成glikoproteid激素的家族。 所有它们由两个subjedinitsa：和subjedinitsa在所有相同，并且β-subjedinits不同，并提供特定的活动。 同时，所有激素的β-受体相当相似，除了含有来自30个氨基酸的附加位点的HG的β-辅基残留在S末端和几个额外的碳水化合物残留物。 碳水化合物仍然增加这些激素在血清中的消除半衰期（T1 / 2），并且还参与它们与受体的连接。 该人具有编码FSG的β亚基的基因，位于区段11p13中，并且位于区段19ql2.32中的LG-的β-亚基，在邻近至少有7个编码β-亚基的β-基因的基因HG。 编码和定义这些激素的基因位于区段6q21-q23中。

促性腺激素的分泌

促性腺激素的分泌调节明确描述在文章是性激素。 LG和FSG由促性腺激素细胞合成，其产生约20％的腺苷磷脂细胞。 HG，其仅在人中发现，优势和马是由成胶质细胞的细胞合成的。FSG和LG的合成是刺激性腺激素，并通过性激素的反向偶联原理调节（图56.4和58.2）。

调节促性腺激素分泌

促性腺激素是一种激素，其通过腺苷磷脂的促性腺激素细胞刺激FSG和LG的合成和分泌。 作为含有92个氨基酸残基的多肽的蛋白水解分解的结果形成了促性腺激肽释放酶，其由位于区段8p21中的基因编码。 其自身性腺激素代表在S末端具有酰胺基的十肽和在N-末端的焦谷氨酸的残基（标签56.3）。 分泌的促性腺激素从位于漏斗核领域的神经元组的同步节律活动中以脉冲方式产生。 这些神经元的活动开始，直到出生，并大约在一年后; 那么它可能由于TsNS的制动作用而显着降低。 在性发育开始之前不久，TsNS的制动作用减少，并且促性腺激素分泌的脉冲的频率和幅度增加，特别是在梦中强烈增加。 在性发育过程中，促性腺激素分泌持续增加，不会达到成人的特征值。 促性腺激素分泌的脉冲性质对于正常合成和分泌促性腺激素激素是必需的，其分泌也发生脉动。 恒量引入促性腺激素导致腺苷二肽的促性腺激素细胞脱敏和降低促性腺激素受体数量。 这种现象是抑制促性腺激素分泌的长效果（见下文）的促性腺激素类似物的临床应用的基础。 它们引入后LG和FSG的分泌短时间增加，但随后受体脱敏，分泌减少。

促性腺激素作用机制

促性腺激素受体属于与G蛋白相连接的受体; 他的基因位于片段4q21。 在将促性腺激素或其类似物与受体连接时，存在Gq和GM的蛋白质的活化，其继而激活磷脂酶，这导致细胞内钙浓度的增加。 其结果是刺激LG和FSG的合成和分泌。 尽管tsAMF在来自促性腺激素受体的信号传递中不占显着的部分，但是该受体的活化增加了腺苷酸化的活性。 性腺激素的受体也存在于卵巢和睾丸，然而其生理价值仍然是未知的。 请注意Testalamin 。

性激素也调节LG和FSG的合成，影响下丘脑和在较小程度上影响垂体。 该规定在男性和女性中不同地进行，并且取决于年龄和月经周期的阶段。 妇女具有低浓度的雌二醇和孕酮抑制促性腺激素激素的合成，由于阿片样物质对负责促性腺激素的脉冲分泌的神经元介导的作用。 然而，雌二醇浓度的长期增加通过正反馈的原理工作，导致LG的发射。 在男性，促性腺激素激素的合成被睾酮抑制，并且部分地由他的直接作用和平台中的部分转化引起。

Ingibin是在性腺中形成的肽激素，并且在促性腺激素激素的分泌调节中起重要作用。 它由卵巢中的卵泡颗粒层和睾丸中的Sertoli细胞的笼子合成，以响应促性腺激素激素和局部生长因子的刺激。 Ingibin直接影响垂体，选择性抑制FSG的分泌，但不是L.G.Ingibin除了glikoproteid家族外，作为生长的转化因子| 3和回归通道的myullero-vykh的因子。

激素促性腺激素的作用机制

LG和HG接触LG受体（该受体的基因在片段2p21中），FSG-受体（该受体的基因在第二染色体的长肩上）。 这两种受体都整合到G蛋白，并拥有负责激素识别的大细胞外结构域。 在受体与G配体连接的情况下， - 蛋白激活导致tsAMF浓度增加的腺苷酸化。 在通过Gq-蛋白高浓度的配体受体的情况下，也激活蛋白质，并且由于福莫芬对S的激活而增加钙的浓度。或者几乎所有的促性腺激素激素的作用可以被再现在笼中的类似物tsAMF因此蛋白质的值和Sa2 +在细胞内信号传递中仍然不清楚。

促性腺激素的生理作用

LG和FSG根据其对卵巢的作用而被调用; 后来研究了这些激素在男性中的功能。 在LG的人影响Leydiga的笼子，刺激雄激素，一般睾酮的合成。 睾酮提供性激情，发展第二性特征和在波状种子小管中的精子发生。 FSG影响Sertoli的细胞，刺激它们形成精子成熟所需的蛋白质和营养物质。

在女性，FSG和LG的行动更加困难。 FSG刺激卵泡的生长和发育，并且还在卵巢中的颗粒层的笼子上诱导LG受体基因表达。 此外，FSG激活在颗粒层的笼子中的芳香化合物，刺激雌二醇的合成。 LG影响tekotsita，刺激在他们的形成，androstendion，雌二醇的主要前身在育龄期的妇女的卵巢。 LG对于排卵情况下的毛囊间隙和黄体的孕激素合成也是必需的。 最后，LG与颗粒层的笼上的受体的连接增加FSG受体基因表达，增强最后的作用。

促性腺激素在生殖器功能调节中的价值被明显地用于激素或其受体基因的突变（Achermann和Jameson，1999）。 在具有FSG受体的基因突变或FSG的β-受体的基因突变的妇女中，观察到原发性闭经和不育，在它们的卵泡不成熟，没有黄色体，并且乳腺不发育。 这些数据，以及FSG在某些形式的不育的效率（见下文）雄辩地证实了FSG在卵巢功能中的重要作用。在相同突变的男性，睾丸的大小减少，并且观察到低精子症，尽管在某些情况下生殖力仍然存在。

仅描述了一种LG的β-受体基因的功能丧失的突变：46岁的男性没有性发育，观察到莱迪加细胞的发育不全和不育。 它的外部生殖器是根据男性的类型发展的，可能是由胎儿发育期间HG的影响下雄激素的合成来解释。 在男性受体的LG基因的功能丧失的突变的影响与男性的性腺功能减退在女性类型的外生殖器发育之前和缺乏性发育不同。 可能地，外部生殖器的毒性不发生，因为在胎儿发育期间对LG和HG的作用的干扰。 在女性，在LG受体的基因的突变等位基因上是纯合的，原发性闭经或月经和不育变得可感知，并且在组织学研究中，多个卵巢包囊。

导致LG受体的连续激活的突变主要在男性上发生，并且遗传性常染色体显性是突变的。 它们导致过早的性发育，因为睾丸激素在胎儿和预处理期间的不可控的合成。 在这些突变中的一些突变中，睾丸肿瘤的风险高。

应用性腺激素及其类似物

在临床上应用的促性腺激素的合成类似物列于表中。 56.3。 合成性gonadoliberin称为gonadorelin。 在条款6中置换氨基酸残余平衡保护性腺激素的类似物免于蛋白酶，并且S-拖车剩余平衡的替换增加对受体的亲和力。 与天然的促性腺激素相比，这种类似物具有更大的活性和更长的作用，其中T1 / 2仅构成2-4分钟。

与其长期作用的类似物不同，促性腺激素的拮抗剂不引起血清中促性腺激素激素水平的短期增加。 显然，现代的促性腺激素拮抗剂不会导致局部和系统发出的组胺和非致死反应，这限制了该组的第一种药物的使用。 在卵巢刺激期间，两种拮抗剂的促性腺激素都是人工授精以抑制LG的发射。 Ganirelics在美国可用，tsetrorelics只在欧洲。 理论上快速抑制LG的发射提供了更好地控制卵巢刺激（见下文）的机会，并且通过减少人工授精的循环。 然而，在人工授精的情况下，这些药物的实际价值仍应在临床试验中指明。

诊断应用程序

将戈那瑞林（盐酸戈那瑞林）的药物之一应用于在二次性风湿性关节炎的情况下的垂体和下丘脑失败的鉴别诊断。 血液中的LG水平在引入后以剂量100mkg / in或in / in和在2小时（在15,30,45,60和120分钟内）进入戈那瑞林之前测量。 LG分泌的增加证明了腺苷磷脂的功能为促性腺激素的笼的可用性。 在长时间缺乏促性腺激素笼子的性腺激素笼的敏感性的情况下，它可以降低，因此LG低水平当进行测试与促性腺激素不一定说起垂体的损伤。 使用促性腺激素测试也可用于鉴别诊断真实（与分泌相关的性腺激素）和假性过早性发育。

不育的治疗

其他药物的gonadorelin（醋酸戈那瑞林）用于结合到gonadoliberin缺乏的基因功能的干扰。 药物通过特殊的输注泵在模拟生理分泌的脉冲操作中静脉内施用，每个60-90分钟2.5mkg。如果排卵没有到来，一次脉冲输入的剂量可以逐渐增加到10mkg。 引入原理和剂量在制造商的说明中指定。 Gonadorelin少于性腺激素导致多胎妊娠。 在处理车辙 - 多柔比星时，不需要如此仔细地控制血清中的雌激素的水平并进行卵巢的US。 副反应很少发生，注射部位的静脉炎最常发展。 在治疗性腺激素在妇女生理分泌性激素恢复，月经周期建立和有排卵。 然而，由于技术复杂性，这种治疗方法仅应用于专门的诊所（Hayes等人，1998）。

在无菌的情况下，通过促性腺激素，可以实现睾丸的身高，性激素的正常分泌和来自男性的精子发生。 然而，该方法相当昂贵并且需要输注泵的持续磨损。 除了gonadorelin FDA治疗男性不育是不批准。 因此，通常优选促性腺激素。

长效果的促性腺激素类似物也适用于排卵诱导。 这些药物抑制LG的前体发射，并防止不排卵卵泡的黄体化。 几种长期治疗方案被开发或在短期内输入促性腺激素与促性腺激素的类似物，提供卵泡成熟（见下文），然后用于诱导规定HG的排卵（Lunenfeld，1999）。

促性腺激素分泌抑制

正如已经被告知的，长期作用的促性腺激素的类似物导致促性腺激素受体的脱敏作用，因此分泌促性腺激素和性激素明显减少。 当需要减少性激素的发展时，这种“药物去势”非常方便。类似治疗的明显迹象 - 儿童的真实早发性发育，其中非常有效地长期进入性腺激素类似物，几乎没有伴随的副反应。

长期作用的促性腺激素类似物用于激素治疗和依赖性肿瘤（例如，预防或乳腺癌的癌症）的治疗; 因为在治疗的开始，这些药物急剧增强性激素的分泌，同时指定药物打破合成或性激素的阻断作用。 此外，长期作用的促性腺激素类似物用于其他激素和依赖性疾病（子宫内膜异位症，子宫肌瘤和尖锐的交替性肿瘤）的情况。 最后，对于在不遵守医疗指示的风险非常高的情况下如恋童癖这样的精神紊乱的情况下的药物去势，特别方便的是戈舍瑞林在3个月内输入10.8mg /次。

长期作用的促性腺激素类似物通常良好转移，并且引起由违反性激素合成引起的相当可预测的副作用：流入，阴道干燥，萎缩性阴道，骨组织密度降低。 就子宫内膜异位症和子宫肌瘤等疾病而言，治疗通常持续不超过6个月或另外指定雌激素用于维持骨组织的密度。

诊断使用促性腺激素

怀孕测试

在怀孕妇女的血液和尿中大量存在HG因此作为怀孕的试验，可以使用HG的β-受体的免疫化学鉴定。 在尿中的HG的β-亚型的高质量定义是在没有处方的美国出售的用于家庭使用的怀孕测试的基础。 这些测试允许在月经延迟后的几天内快速地叩诊。

临床和科学目的的血浆中HG浓度的定量定义通过RIA进行。 通常它是为怀孕提前评估，以及怀疑对salpingocuesis，膀胱漂移或绒毛癌。

排卵时间的定义

排卵发生在LG发射开始后36小时和达到其浓度峰值后10-12小时。 因此，对尿液中LG的浓度，可以预测排卵时间。 对于房屋使用释放集合，允许通过特异性抗体估计尿液中的LG水平。测试由每个12或24小时，因为一个周期的第 11天进行（在28天周期）和水平LG的扩充确定排卵的估计时间。 它提供了通过正确选择性交时间来提高受孕概率的机会。

生殖功能障碍的诊断

通过RIA方法（在β亚基水平上）对血浆中FSG和LG水平的定量测量用于诊断一些生殖功能的违反。 低或未确定的FSG和LG水平证实了中枢性性腺机能减退和垂体或下丘脑的损伤。 在这些激素的原发性gipogonadizm水平的情况下，相反是高的。 在女性的amenory或男性和女性的性发育的延迟的情况下FSG和LG水平的确定允许区分性腺的损伤从gipotalamo垂体系统的失败。

在月经周期第3天的FSG水平上，可以判断生育能力。 即使在正常月经周期的情况下，15MU / ml的FSG水平也更多地说明低生育力，并且人工授精在同一时间的成功是不可能的（见下文）。

使用HG测试在男性中用于评价Leydiga的笼的功能对睾酮合成的刺激程度。 如果怀疑Leydiga的网箱发生故障（例如，如果发生性发育延迟），将使用此测试。 在几次注射HG后测定血清中的睾酮水平。 睾酮的减少分泌是关于Leydiga的笼子的病理学，正常关于gipotalamo垂体系统的失败。

医疗应用促性腺激素

最初，用于临床应用的促性腺激素激素从人类hypophyses（尸体材料）和从妇女的尿液接收。 Hypophysis药物不使用，因为风险传染的感染剂Kreyttsfeldt现在是雅各布。 从尿液中收到几种药物。 HG，其接受来自孕妇的尿的作用与LG类似。 从绝经后妇女的尿接受医学促渗透，其含有大约相同量的LG和FSG，以及其他尿蛋白。 由于促性腺激素被相当严重地清除，为了避免过敏反应，它被油进入。 其他药物urofollitropin代表通过免疫学方法去除LG所获得的清除的FSG。 超高清洁的尿磷蛋白通过对FSG的单克隆抗体接受。 它被清除，以便可以输入。

遗传工程的方法接受由FSG合成和 - 和r-subjedinitsy的哺乳动物的网箱线。 同时出现的重组FSG接近与天然FSG的糖基化的性质。 今天发布了重组FSG follitropin和follitropin P的两种药物; 它们的碳水化合物结构略有不同。 这两种药物都是注射的，因为它们比从尿液中得到的药物净得多，并且标准化得更好。 重组药物是更昂贵的天然，但是事实上，它们引起这样的附带反应作为卵巢的高度刺激的综合征的数据，不是更有效或更不频繁到目前为止。 可能地，在将来通过基因工程的促性腺激素激素的方法，更长的作用和更高的活性将可能接受类似物。

女性不育

约10％的育龄的已婚夫妇患有不育。 应用促性腺激素进行不育治疗越来越广泛（Vollenhoven和Healy，1998）; 经常用于人工授精。 虽然作为其指定的主要指征服用于由于继发性性腺机能减退（WHO分类的第1组）导致的慢性排卵，但是促性腺激素也用于在多囊卵巢综合征诱导排卵（WHO分类的第II组）在那种情况下当clomifene是无效的（h.1.58）。 此外，促性腺激素适用于在正常排卵的背景下的无菌，尽管在这些情况下首先尝试通过氯米芬治疗。 具有足够的治疗无菌性和内分泌紊乱经验的医生必须开处方促性腺激素。

在大多数情况下，一个FSG的慢性无排卵目的导致排卵。 通常FSG规定在一个周期的前6-7天的剂量为75ME /天，然后通过外阴美国估计数和成熟卵泡的大小。 美国花费通常每2 - 3天。如果发现直径为18mm的卵泡，卵囊的成熟被认为是足够的。 如果三个和更多的卵泡直径大于16毫米被揭示，FSG取消，因为卵巢的高刺激综合征的危险（见下文），并应用屏障方法的避孕多胎妊娠的预防。 还确定了雌二醇的浓度，其必须在500-1500pg / ml的范围内。 较低的值表示卵巢刺激不足，而且卵巢高度刺激综合征的危险性较高。 在卵巢刺激不足时，FSG的剂量可以扩大至150ME /天。

为了完成卵泡的成熟和在取消FSG后第二天诱导排卵，以5000-10,000ME的剂量给予HG。 在促性腺激素治疗中，多发性妊娠发生在10-20％的病例中，其结合几个三级卵泡的发育和几个卵母细胞的退出。

促性腺激素激素用于人工授精，包括体外受精和在卵细胞质中精子的显微注射。 通过FSG刺激卵泡的发育，并且对于他们的最终成熟的任命HG，然后成熟ova以外科方式取自三级滤泡。然后通过精子或显微注射精子在卵细胞质中进行受体卵的体外受精。 胚胎转移到子宫的腔或子宫管。 在人工授精，多胎妊娠的风险取决于推迟的胚胎的数量。

除了多胎妊娠及其可能的并发症，促性腺激素激素的主要副作用是卵巢的高度刺激综合征。 液体在腹膜，胸膜腔甚至心包的腔中的快速积累是这种综合征的特征。 认为这种综合征的原因 - 通过卵巢分配物质增加血管通透性。 卵巢过度刺激的综合征表现为腹胀，腹痛，恶心，呕吐，通过增加卵巢，短风和小肠表达的腹泻。 卵巢过度刺激的综合征可以由于gipovolemia，水和电解侵犯，gemoperitoneumy，RDSV，tromboembolia和肝功能障碍复杂。 怀疑不指定发展HG的这种综合征。

雄性不育

如果不育原因是他们的缺乏，促性腺激素的治疗可以是有效的。 由于促性腺激素相当昂贵，并且对它们的长期接受抗性可以发展，通常用雄激素刺激性发育，并且随后使用促性腺激素以达到实际的繁殖力。

治疗通常开始于在性激素合成的正常化前一周以1000-5000ME的剂量引入HG，剂量为每周3次，关于由血浆中的睾丸激素 - 血浆的临床体征和水平判断什么。 之后，HG的剂量每周减少至2000ME 2次，此外，以75-150ME LG和FSG的剂量每周3次输入促性腺激素。 促性腺激素最常见的副作用是男子乳腺发育症; 它几乎在每三个病人出现，并且可能绑定到增加的雌激素生产：睾丸成熟需要约6个月，并且为了建立完全成熟的精子发生治疗应该继续长达2年。 在精子发生或其更新（在青春期后出现的继发性性腺功能减退）开始后，用于产生I HG的相当维持治疗的精液。 正如已经被告知的，在不育治疗中增加的作用可能通过重组促性腺激素来起作用。

隐性

在cryptorchism一个或两个睾丸没有，落到阴囊。 它出现在3％的病例中的全期新生儿，但随着年龄的增加，其患病率显着降低。 在cryptorchism精子发生断裂和睾丸胚发生肿瘤的风险增加。 因此，认为将阴囊中的睾丸降低应该是更早的，通常在一岁的年龄，并且在任何情况下至多2年。 当睾丸的下降用雄激素刺激时，由于缺乏解剖学障碍，可以使用HG。 通常每隔一天在500ME /平方米的油中注射6次HG。 这种治疗的效率低下。

在一些研究中，假设促性腺激素激素增加卵巢癌的风险，但是它仍然未被证实。 重要的是要注意，在刺激卵巢的FSG和促卵泡激素的风险，从刺激ova出生的孩子不增加。