药物剂量

用于选择药物制剂剂量的参数

药代动力学和药代动力学参数：

• 血液中的峰值（最大）水平（Cmax）。
• 成就时间max（Tmax）。
• 观察超过血液中药物浓度的持续时间。
• 药理作用持续时间。
• 药物消除半衰期（T1 / 2）。
• 生物利用度（F）。
• 积累。
• 酶的诱导mikrosomalnykh。
• 分布特性。
• 与血浆的蛋白质结合。
• 代谢（生物转化）。
• 食入。
• 协同。
• 与其他药物制剂的相互作用。
• 快速耐受。
• 公差。

与患者特征相关的药物剂量参数：

• 年龄。
• 性别。
• 体重。
• 种族或族裔群体。
• 住宅。
• 疾病严重程度。
• 相关疾病。
• 所附药物制剂。
• 包括（例如，吸烟者，非吸烟者等）的其他标准。
• 通常在血浆或血清中定义。

内部接受的药物制剂的生物利用度是其在全身血流中出现之前接受之后的所有过程的结果，即其在从GIT的各个部分吸收之后在全身血流中的药物的可用性。 术语“生物利用度”有时用于描述程度（量）和药物达到全身血流的速率。

生物利用度（F）通常表示为与相应标准相比在生物体中定义的药物制剂的规定剂量不改变的百分比：

F = Aucisp * dst / AUCST *％Disp * 100

其中Aucisp - 曲线下面积“药物在血浆中的浓度 - 时间”测试的药物制剂;

AUCST-曲线下“药物在血浆中的浓度 - 时间”的面积标准药物制剂;

Dst-标准药物制剂的剂量;

Disp - 所测试的药物制剂的剂量。

考虑到在其中引入剂型时的生物利用度，可以与静脉内施用的结果进行比较。 静脉内给药的生物利用度为100％。 在最后一种方式达到的尺寸被认为是绝对生物利用度。 当将所研究物质的药物动力学与旨在用于在其内引入的剂型的标准物进行比较时，将其估计为相对生物利用度。

各种因素可影响生物利用度（例如营养，疾病，年龄，其他药物制剂），并且在临床测试期间必须考虑这些因素。

影响药物生物利用度的因素：

• 药物的物理和化学性质（例如，在胃液或肠液中的溶解度，分子的尺寸，类型，分子的晶体形式）;
• 药物因素（例如，赋形剂的类型和量，片剂的压制压力，颗粒的大小，膜覆盖的质量）;
• GIT内容（例如，食物，其他药物的存在）;
• GIT的特征（例如，胃液，其消耗时间，肠壁酶的代谢活性，GIT的分泌，疾病）;
• GIT菌群（例如，肠道细菌）;
• 在GIT中摄入激素;
• 自主神经系统的活动;
• 患者的代谢状态（例如，坏的食物）;
• 病理状态（例如，影响吸收过程的疾病）;
• 第一次通过肝脏的药物的效果;
• 胆汁流的强度;
• 其他因素。
• 当计算生物利用度估计三个主要药代动力学参数：
• 最大浓度;
• 达到最大浓度的时间;
• 在药代动力学曲线下的面积。

生物等效性评价，即确保药物与来自该剂型的两种药物的相同的生物利用度，以及相同的达到血液中药物最大浓度的速率，对于以相同剂量含有相同药物的复制（通用）药物的质量控制是重要的形成。

在附图中，显示了含有相同药物的两种药物制剂如何彼此不同。 因此，随着血浆中Cmax达到的时间，药物B的吸收速率比药物A更快。尽管如此，与药物A的药代动力学曲线下的面积相同的两种药物制剂的吸收程度和B是等价的。 药物B的优点是血浆中药物制剂的最大水平低于引起毒性作用的水平。 注意- cytamins的视觉系统的复杂 。

控制血液中药物含量的最重要的问题 - 不允许过量的最大浓度和发展的毒性作用。 还有一组监测血浆和其他生物液体中药物制剂水平的其他原因。 有些如下。

测量血浆和/或其他生物液体中的药物浓度的基础：

• 评价各种条件下药物的生物利用度和药代动力学;
• 控制患者的必要需求的性能;
• 对药物制剂的存在的定义和耐受程度;
• 分化与患者的疾病或所接受的药物结合的附带反应的情况;
• 开发药物剂量计划;
• 合并使用药物制剂;
• 给予药物制剂随后疗程使用的基本数据;
• 评价药物剂量的误差;
• 评估由遗传因素引起的各种反应;
• 评价观察到治疗效果（“治疗窗口”）的浓度范围;
• 其他原因。

基于在测试之前使用适当的药代动力学模型在血浆中预期的药物最大浓度的预测在选择合适的药物治疗师分配模式为毒性水平的例外的情况下是非常有用的。 有必要考虑到，通过开发这种模型，难以包装一切潜在的重要因素，因为其中许多因素不能用于定量评估（例如，药物之间的相互作用，肝脏的微粒体酶等） 。）。

生物液体中药物达到平衡的时间（稳定，恒定，稳定水平）的浓度（Css）仅由其半扣除的时期来定义。 例如，在第一期间达到50％的平衡浓度，而在3个消除半衰期期间达到90％的C ss。 如果Css的实现需要相对大量的时间（例如，几天和更多），则期望计算药物的负荷剂量。 如果Css小和药物的达到时间快速地从生物体中排出，则需要具有药物物质的控制释放的剂型。

生物液体药物浓度注册时间。 为了确定药物接收频率，有必要估计其在高于最小治疗浓度的生物液体中的浓度。

药物的代谢相

药理作用的持续时间。 对于一些药物，它们在血浆血浆中的浓度和药理作用之间没有直接的相关性。 存在药物的接收效果持续很长的情况，同时血液血浆中的药物含量设法在短时间内确定。

药物制剂的消除半衰期（半存在）是其中其在生物液体中的浓度减少两次的时间。 药物制剂的消除半衰期 - 计算使用方案所必需的重要指标，促进维持药物制剂在其预约时的平衡浓度。然而，在其间进行药物的结算剂量的间隔也可以通过药理作用的半循环或从药物制剂的接收的安全性开始计算。 例如，地西泮的消除半衰期超过30小时，然而药物以小剂量被处方每天2至3次以减少镇静。

一些药物制剂在重复使用后收集在有机体中。 如上所述的这种现象称为累积。 在使用具有较大消除半衰期的药物时，必须特别小心。

当在血浆中实现药物制剂的静止浓缩之后，患者停止接受它，在某一时间内的内容物降到零水平。 描述血浆中药物浓度的抑制与时间的关系的曲线与曲线积累相反; 抑制浓度为50％的大小Css将发生在1个消除半衰期，至10％的Css-在3个周期内，药物将在5-7消除半衰期内几乎从血浆中消失。

在肝脏水平重复使用一些药物制剂，特别是Fenobarbitalum，Phenytoinum时，微粒体酶通常增加。 由于这些酶也代谢其它药物，因此最后的消除速率放大，因此在诱导背景下药物制剂的剂量可能不足。 特别是在新的抗惊厥药物的临床试验中考虑它是重要的，因为大多数患者已经接受诱导mikrosomalny酶的药物。 自身代谢（autoinduktion）也可以加速药物诱导mikrosomalny酶，导致抑郁症治疗师的行动。 通常在开始接受药物制剂后3-10天内发生酶的诱导。

药物制剂吸收，分布，渗透进入各种身体组织的速率和方式可影响其作用的选择性和持续时间。 药物的吸收（吸收）和通过生物膜的穿透的机制是相同的，并且被分为被动扩散，促进扩散，过滤，主动运输，pinocytic。 通过被动扩散在浓度梯度上的lipifilny非极性物质（弱酸，弱碱）得到。 通过松鼠（葡萄糖）作用的载体，药物的促进扩散在浓度梯度上发生。 过滤是亲水物质通过膜（尿素）中的水孔渗透的特征。 主动转运通过运输系统，针对浓度梯度（强心苷）进行。 细胞状表示大分子或分子单位的膜的外表面的环境，与膜分离的液泡的形成在其中释放泡状内容物（脂溶性维生素）的细胞中沉没。

在进入全身血流之后，药物均匀或不规则地分布在器官和组织中。 因此，亲水性药物不均匀分布，不进入细胞，并且通常分布在血浆和间质液体中。 分布的性质取决于溶解在水和脂质中的能力，以及从与蛋白质的连接的持久性，器官和组织的血液供应的强度。 在生物体中分布时，由于药物与蛋白质，脂质，核苷酸的可逆连接，一些药物部分地晚了并且收集在各种器官和组织中。 这个过程称为沉积。 例如，巴比妥类药物快速离开全身血流并进入脂肪组织，它们从中缓慢释放。 各种巴比妥酸盐对脂肪组织具有不同的亲和力，因此具有决定剂量和频率大小的分布特性。

许多药物制剂作为白蛋白与血浆的这种蛋白质可逆地相互作用。 具有药理作用，药物制剂的“游离”级分的维持主要相关。 结合的任何变化（特别是对于与蛋白质结合90％和更多的药物）可以影响它们的治疗和/或毒性作用。 低白蛋白血症或与定义与血浆蛋白质连接的位置的竞争的其它药物制剂的任命可以扩大“游离”级分的水平，这无疑将影响作用效率。

生物体中的药物制剂通常受到影响，导致它们的中和和消除。 在水中的一些可自由溶解的键由肾脏消除而不改变外观，另一些进入改变其化学结构的酶促反应。 代谢或生物转化是反映生物体中药物物质的化学变化的一般概念。 向一碗所有代谢抑制药物在脂肪中的溶解度（抑制脂肪）和提高在水中的溶解性（亲水性的上升），并且另一方面导致药理学活性的改变。亲脂性药物的生物转化在位于肝细胞内质网膜的肝脏的酶的影响下发生。 这些酶称为mikrosomal（混合功能的氧化酶或单加氧酶，系统的主要成分是R-450-还原酶细胞色素和细胞色素R-450-胎蛋白，其在活性中心结合药物和氧的分子）。 反应在NADFN的参与下进行（例如通过羟基化藜芦碱，脱氨 - 地西泮，N-氧化 - 吗啡，S-氧化吩噻嗪转化）。 在血浆，肝脏，肠，肺，皮肤，粘膜和其他组织中，存在位于细胞瘤和线粒体中的神经鞘磷脂酶（例如，新罗替卡特，乙酰水杨酸暴露于血浆中的水解）。

药物进入的结合测试通常在mikrosomal而不是微粒体氧化结束后进行（例如，Sulfadimethoxinum形式Amidums PP与葡萄糖醛酸，Sulfadimezinum与乙酸）。 在缀合过程中，与尿快速排泄的高极性亲水性化合物，也形成的大多数代谢物暴露于缀合。

只有少量的药物被肾脏去除而不改变外观。 对于所有它的“小分子”能够在生理值šĶ的电离状态的碗。 药理活性有机分子主要是亲脂性的，并且在生理值šĶ下保持不离子化。 这样的药物通常与血浆的蛋白质结合，在肾血管和重吸收物中严重过滤，同时容易在肾小管中。 该代谢是在药物制剂分子的溶解度升高时进行的，该分子促进其从尿液中移出生物体。 换句话说，亲脂性药物制剂变成亲水的，因此变成更容易除去的键。 药物的肾脏发生发生于通过肾小球的毛细血管的内皮中的细胞间隔的肾小球过滤的参与，到达泪小管的腔; 在泪小管腔中的活性分泌和通过肾小管膜的浓度梯度上的被动扩散的再吸收。

一些被严重浸泡，用排泄物（Nistatinum）除去的药物，其他的在肠道的腔中用胆汁排出，并用排泄物（利福平）除去。 在肠内分配胆汁后的其他药物反复浸泡（肠内循环，例如，Morphinum）。 气道麻醉剂由肺，卤化物和唾液酸（Iodidum），泪腺（Rifampicinum），乳腺（细胞抑制剂）的药物除去。

前药的剂量

药物制剂的药理活性的改变可以由以下方向的代谢引起：

• 药理活性剂变成药物惰性，其是大多数药物的特征;
• 药理活性剂在第一阶段变成另一种药理活性物质：
• 前药。 在生物体中转化成药理学活性剂的最初无活性的药物属于前药。

产生前药的目的之一是改善药代动力学性质，加速和增加它们的吸收。 因此，与Ampicillinum不同的Ampicillinum酯pivampitsin，talampitsin和bikampitsin在摄入时几乎完全被吸收（98-99％）。 在肝脏中，这些药物在羧酸酯酶对具有抗菌活性的氨苄青霉素的影响下暴露于水解。 另一个实例是含有羧基的APF抑制剂。 因此，依那普利以摄入量吸收60％，并在羧酸酯酶影响下在肝脏中水解成活性依那普利拉。 有必要注意的是，在引进的依那普利拉内部只浸泡了10％。 产生前药的目的也是药物治疗的安全性的提高。 例如，sulindak在摄入时不刺激粘液胃，因为它不阻塞其合成的细胞保护前列腺。 只有在肝脏sulindak水解与形成的sulindak的活性硫化物。 创造前药的另一个目的是提高药物制剂的作用选择性，这也提高了其效率和安全性。 多福肽用于加强肾血流（在急性肾衰竭时），然而其影响心肌和血管。 同时ABP升高，有心动过速和心律失常。 加入Dofaminum的剩余谷氨酸导致谷氨酰胺药物的产生。 谷氨酰胺仅在肾脏中在谷氨酰胺和氨基酸的L-aromagicheskikh的脱羧酶的影响下水解为多芬胺，因此实际上不影响中枢血液动力学。

前药可以具有活性和非活性代谢物。

在接受药物耐受性的患者，即，对药物接受的反应的减少有时发生，这可能需要增加用于表现相同效果的剂量。 药物之间相互作用的效果可导致所需效果的协同作用，治疗效果的降低，毒性副反应，难以分类的不寻常或困难的效应。

药物的相互作用由几种机制描述：在使用药物的情况下的药物不相容性，由影响另一种的代谢的一种药物引起的mikrosomal酶和一种药物的肾脏效应，其改变另一种药物的消除。

药物相互作用的会计在其联合应用时是必要的。