老化和癌变：对犯规的边缘的平衡

什么决定细胞死亡过程和任何企图存在延长细胞寿命？

昨天，在街上一个老妇人来找我，并提议购买永恒的针头。

你知道，亚当，我没有买。 我不想永远的针，我不想永远活着。

ILF，彼得罗夫“ 金牛犊 ”

生命和死亡的概念作为单细胞和所有多细胞结构的那些，是在培养皿底部的培养物，衬在肺的土壤的上皮，959细胞线虫Caenorhabditis elegans或在极端情况下片，这是相当不同的意思。 对于我们所属的复杂系统和我们来说，“无生命的活”的定义相当简单，基于六个标志，所有的生物学院的学生在他们的第一学期告诉。 只有所有的一起存在可以归因于在研究野生动物的对象。

从这些关键属性的生理学的观点来看，必须具有使个体的新陈代谢和能量与环境（包括营养，呼吸和排泄等过程）相互作用的能力。 从生物系统的生物化学观点来看，也许应该被称为其内部继续代谢反应，并且由其化学组成的恒定性支持。 在理解生物物理学家的生活 - 是熵的永恒斗争，或更确切地说，保持系统中的紊乱水平低于国外的能力。 遗传学确定活的对象是具有复制能力的一个，使所有的分子，细胞，组织在结构上与其前身相似。 从胚胎学的角度来看，生命意味着作为发育的最后过程，因为单细胞合子的状态并且结束于所有进一步改变和新性质的获得完成的时间。 并且这些变化的质量，无论它们上升到生物量的积累，还是相反，组织的死亡，无关紧要（也就是说，当你指向一个越来越多的秃头斑点时，可以巧妙地扼杀事实上，好吧，你根本不老，可以说是发展中国家）。 然而，兽医学家将基石存在于对生物体的刺激性或对外部刺激的选择性反应的存在。 如果你坚持，说，一个普通的变形虫（变形虫proteus）尖锐，应该是相当谨慎的爬行，但是，如果，例如，添加星期三营养，然后，相反，它会立即开始移动沿着营养物向其来源的浓度梯度。 顺便说一下，类似的实验是一个优秀的工作，睡在一个同事，除了将不得不捅一些重的东西，吸引因素的作用，而不是营养培养基，在这种情况下最好是发挥的气味新近煮的咖啡。 这种选择性反应的存在使人有理由相信在我们面前的活生物体。

对于单个单元格，一切看起来有点不同。 让我们开始的事实，它的整个生命周期 - 它只是两个有丝分裂之间的时间间隔，新细胞的诞生的任何行为与她的前任的死亡是密不可分的。 另一方面，有丝分裂已经通过自然预先假设所得到的两个子细胞的完全同一性，在法律上，它提供了一种正式的不朽。 在现实中，当然，一切都不是那么少，自然有许多因素，违反有丝分裂的正确进程（尝试，例如，治疗细胞与秋水仙素，看看会发生什么）。 即使在导致遗传物质在后代之间不均匀重新分布的细胞分裂的正常条件下，也缺失，包括在减数分裂，amitosis，多基因和非整倍性，核型发生过程中的杂交，导致形成多核合胞体， 等等。

然而，组织中细胞分裂的任何上述选择一般将作为进一步生长的基础。 对于这种生长没有出现失控，有三种类型的这种细胞死亡，在科学文献中被广泛描述：自噬，坏死和凋亡。 在所有这些中，只有后者被编程和精确控制的过程，因此是所有过程中的关键参与者，这将在下面讨论。

只是我想强调的是，任何身体存在于分裂和垂死的细胞之间的持续平衡 - 大约与会计减少借贷信用一样，成年人，其身体在中间由1013个细胞每秒的营业额地点约106-107。 如果突然之间微妙的平衡，无论什么原因，将被打破，取决于哪方，它会在输出我们将有生长或肿瘤或组织坏死的转移。 具有讽刺意味的是，在细胞组织或细胞培养物作为生物物质组织水平的情况下，细胞增殖的强度不能补偿其已经成功地用于现代科学的真实不朽的唯一实例的损失。 而这些是唯一不朽的细胞是癌症 。

Henrietta Lacks的永恒生命

在许多永生化细胞系中，大多数已知的今天 - 是线HeLa。 它是在1951年从她死亡之前不久的名为Henrietta Lacks（HeLa - 首字母缩略词和姓氏Henrietta Lacks）的癌症患者的宫颈内皮细胞获得的。 感染最初乳头状瘤病毒，癌细胞暴露于染色体畸变，并包含代替标准的46人类染色体82.然而，他们更好奇和显着的特征是“永恒” - 在实验室无限分裂的能力。 当发现HeLa细胞可以通过邮寄发送，甚至几十年存储在冷冻箱中，然后再次继续在人工培养基上培养时，它立即导致了科学界的巨大轰动，而HeLa线立即出售在全球各个角落的实验室。 后来，然而，有一个严重的丑闻涉及他们。 当染色体的分析设置了许多用于研究的其他细胞系时，揭示了HeLa细胞的污染情况，这导致这样的事实，即从这些细胞系的实验获得的所有结果已经在科学出版社出版，事实上，不能被认为是可靠的。 因此，他留下了相当大的混乱，这会造成某人的事业和声誉。 然而，尽管如此，HeLa的兴趣不冷，仍然是因为癌细胞与一定程度的假设是相当充分的模型，找到许多生物医学问题的答案。 并且HeLa细胞系使Jonas Salk开发了针对脊髓灰质炎的疫苗，参与了克隆着名的Dolly羊的项目（仅在HeLa上进行的移植细胞核的初步实验），并且还用于产生遗传图，授精或其他科学问题。 甚至于1960年作为苏联遗传学家空间计划的一部分飞入太空。

假设Weismann和Hayflick的限制

什么确切使癌细胞不朽？ 为什么所有其他细胞都暴露于我们所说的衰老？ 到底，老化本身是什么？ 第一个紧密地来到这个问题的动物学家和进化理论的理论家August Weismann在1881年提出他的后来成为着名的假说，其中说明体细胞“...通过分裂成长的能力不是永恒的，而是有限的“，这是由于整个生物的衰老。 无限也经历裂变，在他看来，只能生殖细胞。 当然，所有这些发现纯粹是经验的，因为在当时使用活细胞的任何实验方法和言语不能。 还有什么！ 毕竟，即使是Schleiden-Schwann的细胞理论，通常细胞只有三十年前才制定。

后来假设Weismann经受了法国外科医生A.卡雷尔和病理生理学的测试实验，其首先被实施为从身体分离的生长组织培养的技术。 实验技术很简单，似乎完全驳斥了Weismann对体细胞所谓“死亡”的假设。 切一块鸡心肌梗死，置于培养基中并在培养箱中温育，然后分成两等份，将其移植到新的，分开的管中并进一步温育。 这些亚文化可以继续，几乎几年，在所有这些通道成纤维细胞攻击继续和继续分享很长一段时间。 在1912年的这些研究中，卡雷尔被授予诺贝尔奖，虽然，事实证明，他的实验进行不是相同的清洁。 其原因是胚胎液用作维持细胞培养生长的生长培养基：其含有进入样品并且主动分享的新鲜细胞，从而产生假想的不变“老”成纤维细胞的效果，因为其产生一个试管！

实验在半个世纪后改变了，美国细胞学家L. Hayflick。 与Carrel不同，我将其置入培养基本身不从身体组织片段中提取，并用胰蛋白酶预处理，从而将组织分解成单个细胞。 此外，培养基本身的选择是不同的：代替胎牛血清或血浆Hayflick使用人工选择的氨基酸，盐和其他低分子量组分的溶液，足以支持细胞繁殖。 否则方法是一样的：进入营养培养基，成纤维细胞立即开始分裂，一旦它们的大小达到一定层，将样品再次分成两半，再胰蛋白酶化并传代培养到新的管/培养皿中。 并且在一定数量的传代后，大致对应于50个细胞分裂，组织生长停止并且细胞在一段时间死亡后停止分裂。 在由独立研究小组重复的所有实验中，不仅对于成纤维细胞，而且对于任何其他类型的体细胞，这种现象定期地并且不可避免地观察到。 在其生命中称为体细胞的临界分裂数目被称为Hayflick极限，并且实验完全恢复了Weismann细胞系关于死亡率的理论，特别是任何生物体作为整体。

端粒老化理论。 如何绕过法律

回到癌细胞的特点。 他们只能克服这个障碍。 它发生是由于两个相互关联的因素：一方面，他们激活酶 - 端粒酶，另一方面，细胞凋亡的锁定机制 - 程序性细胞死亡。 如何运行这个整个方案？ 端粒 - 位于末端（即每个线性染色体两个）并且由例如大多数脊椎动物中的重复（约10-15,000）短核酸片段组成的染色体的非编码区是TTAGGG。 虽然已知端粒DNA没有遗传信息，但它的作用是非常重要的。 首先，当计划外的影响外切核酸酶（来自单核苷酸链的多核苷酸的酶切割末端）端粒受到影响时，最小化了没有遭受的语义DNA，从而最小化了负面效应。 然而，即使这不重要。 端粒的主要功能 - DNA编码，以防止染色体在其复制期间缩短的损失。 问题产生于这样的事实，即任何DNA聚合酶仅在某一方向（从5'至3'）合成辅助链，并且从头开始，其不能。 为了启动种子所需的大分子机器或所谓的RNA引物的操作，存在相当短的时间并且在链内促进DNA聚合酶并且立即将其除去。 也就是说，随着每个随后的复制行为，新产生的DNA 5'末端短10-30个核苷酸，在不存在缓冲液端粒的情况下将不可避免地导致基因的丢失。 在这种情况下，他们花费自己的端粒逐渐缩短到某种限度（通常2-3次，数千次），然后停止染色体的复制，细胞停止分裂。 这一刻与Hayflick的限制完全一样。

端粒酶是一种特异性和非常有趣的酶，而是一种核糖核酸酶，其不仅由蛋白质组分组成，而且携带其自身的RNA模板，因此，其能够基于“覆盖”其中包含的信息形式的DNA序列。 大约与艾滋病毒的逆转录酶一样，只是略微为其他目的。 在这种情况下，为了完成染色体的端粒区。 诀窍在于，正常体细胞中的端粒酶基因在大部分时间内保持无活性，并且作为规则仅在生殖细胞和未经历分化的细胞（干细胞）中表达。 但在癌细胞（不总是，但85％左右的情况下），这个基因不断打开，这有助于他们绕过Hayflick限制，并成为“不朽”，这是不朽的。 端粒酶本身，顺便说一下，在诊断中用作癌症。

细胞专业化。 选择“专业”

如果你不详细介绍这种机制，首先，正常体细胞维持端粒酶的状态总是处于“开”状态，其次，为什么端粒限制性缩短只有约20％他们的长度？ 毕竟，末端重复足够大以允许更大数量的DNA复制循环，之后编码染色体区域将受到影响。

第一个问题的答案很简单：要正确执行其任何细胞的功能必须经历终末分化的过程。 这显然不一样可以是，例如，心肌细胞（心肌的肌肉细胞）和胰岛胰岛（胰腺的胰岛素分泌酶细胞）中的β细胞，完全彼此远离操作的功能，具有相同的时间类似的结构组成。 当然，干细胞不算作除分裂以外的功能，并且它们不具有; 以及性细胞的问题 - 这只是遗传信息的保存和转移到后代（对于精子，也许在这里，你可以添加鞭毛运动的能力，以移动，但不超过）。 然而，随着进展通过分化阶段，完全多能干细胞首先转化为polustvolovuyu细胞前体，其进一步的命运的选择已经非常有限（即polustvolovaya血细胞可以进一步分化成不同类型的细胞的循环系统系统，例如白细胞或淋巴细胞，但给出另一种组织的开始 - 否），然后到最终细胞，其通常不能分裂（神经元）或仅能够有限次数。 当然，最困难的工作，以及在干细胞分化期间，是整个过程的调节。 它是如此复杂，它会采取一个描述，或许，所有剩下的页面，此外，在这个发展阶段的科学，其中一半会被空间炫目。 拥有身体的所有细胞，不只是茎，无限分裂的能力，在正确的地方控制组织生长在正确的数量，并且很可能甚至在人类基因组中97％的调节DNA是不可能的。

回答为什么细胞不使用整个长度的端粒，并提前“停止”的问题，这是很困难的。 但相当知名，因为它发生。 有关本地化的感兴趣的基因的位置的信息，很容易删除它或使能力丧失。 这种分子生物学中的方法被称为“敲除基因”（基因敲除）的方法，其允许您获得缺乏该基因负责的性状的身体，因此，其功能可以通过表型差异这种类型的实验已经表明，正常细胞中的端粒长度，许多基因保持在锁定状态，这是一类特殊的基因 - 所谓的抗癌基因，肿瘤抑制基因，其目的是成为致癌基因和原癌基因的配重，允许在严格控制的细胞周期期间（特别是在细胞进入有丝分裂期之前）的唯一运行，这种平衡保持在细胞分裂的概率进入或保持在分化状态，当缩短端粒时，这些基因被激活并立即触发细胞增殖程序的阻遏。

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迄今为止抑制基因最有名的代表 - p53基因，一个非常丰富，彻头彻尾的极端主题故事的研究的基因，长期以来，它是不可能的，甚至可以肯定地说，他在哪一边，并且许多研究人员认为它只是癌基因。 随后，已经证明，编码它们蛋白质（分子量为53,000道尔顿）作为转录因子，其改变其他靶基因的表达，其产物继而使细胞周期蛋白特异性蛋白质所必需的细胞周期蛋白失活，依赖性激酶，其负责细胞进入有丝分裂。 狡猾链的工作结果 - 细胞周期停滞。

细胞凋亡是程序性自杀

然而，有丝分裂的抑制不是p53蛋白质工作的唯一结果。 为了消除不必要的遗传信息在整个身体中传播的可能性，最好不仅消毒“错误”细胞，并且确实消除她自己的可靠性。 在这种情况下，它开始自己的死亡程序称为凋亡。 最初对细胞的术语（来自希腊语απι - 。«分支»+πτωσις - «下降»）通常没有任何作用，并被引入到古罗马的流通，医生和自然主义者Galen描述叶落。 叶脱落每年发生，大约相同的时间和在类似的情况下（即，对某个观点来说像程序化的事件）的事实，并确定名称的选择，然后给出并且遗传控制的过程死亡细胞。 山姆细胞凋亡首先由约翰·克里在1972年描述，从那时以来，科学界的这么多的关注，如此仔细研究，关键词在美国国家中心的生物技术信息“凋亡»（国家生物技术信息中心，NCBI）提供了超过23万的科学出版物的列表。

与坏死相反，细胞凋亡对于任何多细胞生物过程是完全天然的，目的是维持群体中恒定数量的细胞，并因此保持组织稳态。 它是透明的（没有炎症过程的发展），但几乎不断。 不必要的细胞没有任何干扰相邻细胞轻轻地删除，并用一个新的功能，允许保存身体的整体结构。 它的残余物被吞噬细胞吸收，并进一步作为建筑材料的物质。 在胚胎发生的早期阶段，奇怪的是，它也存在，以消除初步教育，而不打破水果的正常成熟的炎症反应。 这是一个典型的例子 - 趾骨之间的结缔组织（我们没有去到蹼的脚，像水禽）。 在某些情况下，可以在需要强烈的细胞分裂和快速组织生长的情况下故意关闭细胞凋亡 - 例如，在外伤如伤口，烧伤等的情况下进行修复再生。 然而，在标准条件下的过度凋亡也可能导致病理，只有其他。 最常见的是他们是免疫缺陷和自身免疫疾病，血液疾病，导致缺血和中风，神经变性过程，自阿尔茨海默病等。 所有这一切再次证明了一切都在他的时间，在正确的地方和温和的理论。

精度与速度

因此，主要的问题在于实际的平面 - 它是如何使细胞死亡和细胞生存的相互排斥的过程，或者只是在我们需要它们时才工作。 当然，这是令人困惑的问题 - 如何选择性地，只有我们感兴趣的细胞，而不影响所有的其他。 本身，电路阻断/在分子水平，凋亡的诱导具有很多自我调节的控制点，其被良好研究并且可以容易地人为影响。 问题是如何选择性地递送将激活靶的凋亡的物质。 原则上，这个问题可以完全解决，并且长期以来在分子治疗中存在全新的趋势，其发展靶向特异性转运分子到癌细胞，使用各种纳米颗粒的试剂（靶特异性纳米颗粒药物递送） 。 但是，如果有可能作用于单个细胞，那么为什么不放入纳米颗粒载体是与标准化疗相同的药物，这与发射细胞凋亡以确实杀死癌细胞的狡猾策略相反，保证，无化疗副作用固有。 当然，科学总是以最简单和最合理的方式。

阻止细胞凋亡，其中它是多余的，为了再生和更多的“复兴”织物 - 一般的死路，因为获得输出细胞在基因组中的致命错误的风险不成比例地受益。

随着端粒老化的理论情况更加模糊。 2009年，“关于通过端粒和端粒酶保护染色体的发现机制”Elizabeth Blackburn和Carol Grider在24年前发现并描述了该酶，他获得了诺贝尔生理学或医学奖。 然而，尽管事实上，她在阅读理论的实验证明，相当多的其他实验证据仍然使人怀疑，至少采取的谚语克隆的羊多莉。 在她的细胞中的端粒长度远远低于她的年龄的正常标本的长度（显然是由于在克隆时移植到羊的“母亲”的细胞核的卵细胞质中的事实已经是成年人这意味着所有随后的胚胎细胞自动携带“超过”其自身年龄的核。 然而，没有观察到没有过早老化的迹象或Dolly，也没有观察到其他克隆的动物（包括小鼠，牛等）。

这些矛盾允许一些科学家提出一些细胞衰老的替代理论，其中分子开关的作用不发挥端粒位点和染色体外DNA，如线粒体。 然而，这些假设也被解释，不是所有都更让人想起在黑暗的房间捉到一只黑猫。

最后，正如我们用英语说的，最后但并非最不重要的，甚至是最重要和最重要的，这就是为什么我们生活在中间仍然是70年，而不是700年，某个已经四十多岁的人熟悉与所有配置文件的医生。 原因如下。 几乎所有的细胞的分子机制，直接或间接地参与编码在生物体的DNA信息中的工作，无论是基质复制（DNA聚合酶），转录（RNA聚合酶）或翻译（核糖体），完全不工作无瑕精度。 即使存在他们故意的纠错机制也不能保证该信息不被失真地再现。 例如，DNA聚合酶错误，其读取的核苷酸的百万分之一的频率（106）。 这似乎是最高的准确性，但如果平均基因（5 * 104），基因组中的基因数（3 * 104），“使用”基因生命周期细胞的频率的估计数取决于其功能）和人体中的细胞总数（1013），结果是错误发生的频率比我们想要的多得多。 因此，尽管事实上，细胞 - 像一个自我维持的系统，随着时间的推移它磨损。 但不完全是在磨损，说，一辆汽车轮胎，而是相似的方式与操作系统在您的计算机上的意义上。 在基因组中逐渐积累错误的生命中，细胞总是一个选择：经常快速共享总是“新鲜烘焙”的生物合成装置，并采取数量，但风险早期得到一些致死（或致癌） ）为你自己突变或相反，谨慎：延长分裂之间的可能的差距，减少代谢活动到最小，从而保证在复制过程中可能的错误，但限制自己的功能和外部损害的风险，不能够恢复其人口。 这种策略是已知的选定的神经元，其不能再生，实际上不能分裂并且能够承受，因为外部通常被骨骼和由周围星形胶质细胞提供的能量很好地保护。 但是，唉，所有的细胞都不能这样做，或者在身体里工作根本没有人。

因此，在任何情况下，总是对我们，和癌发生的时间通常被称为老年疾病。 理论上不死细胞不那么困难，所以只有它的好处会有一点点，直到它能够以绝对精确度再现遗传信息，并防止突变在生命过程中的积累。 在痛苦生活到150年后，是所有已知的遗传疾病的直接组合 - 不是一个美好的前景，几乎没有人想生活这么久，但同样坏。