对细胞的作用

胰岛素具有全范围的生物学效应。 由于其主要目标服务于肝，肌肉和脂肪组织在葡萄糖交换中起主导作用，然而胰岛素也影响许多其它组织。 它是负责运输，代谢和营养物质由细胞储存的主要激素：它刺激合成代谢过程（葡萄糖，氨基酸和脂肪酸的利用和储存）和分解代谢的制动（糖原，脂肪和蛋白质的分解）。 在细胞中营养物和离子的胰岛素转运的影响下，蛋白质的胞内运动加速，酶被活化或失活，通过其基因转录速率的改变和MRNK的广播改变蛋白质的量（图61.3 ，61.4）改变。

在几秒或几分钟内显示胰岛素的一些作用; 其中 - 刺激葡萄糖和离子的运输，酶的磷酸化和去磷酸化，甚至抑制fosfoyenolpiruvatkarbocsikinasa的基因的转录（Granner，1987; O'Brien和Granner，1996）。 实现胰岛素的其它作用，特别是对于大多数基因的转录的改变和蛋白质的合成的改变，需要几个小时。 胰岛素对细胞增殖和分化的影响仅在几天内显示。不清楚，这些暂时性差异是否由细胞内信号传递的不同机制或由胰岛素调节的过程的不同动力学引起。

葡萄糖转运调节

胰岛素的最重要的生理效应是刺激葡萄糖在肌肉和脂肪组织中的转运。 葡萄糖通过由特殊蛋白质 - 葡萄糖载体介导的促进扩散进入细胞。 已知五种这样的蛋白质（GLUT1，GLUT2，GLUT3，GLUT4和GLUT5） 认为它们通过促进的扩散在细胞中进行葡萄糖的独立转运（Shepherd和Kahn，1999）。 蛋白质 - 葡萄糖的载体代表分子量约SO公司的糖蛋白; 每个都具有12个跨膜和螺旋结构域。 葡萄糖转运胰岛素的刺激至少部分是由含有GLUT4hGLUTI蛋白质的细胞内囊泡向细胞膜的挥发性移动引起的（Suzuki和Kopo，1980; Simpson和Cushman，1986;图61.3）。 这种效应是可逆的：在破坏胰岛素的过程中，葡萄糖的松鼠携带者回到细胞内储存。 相信这种过程的扰动服务胰岛素替代糖尿病的路径遗传链接之一（Shepherd和Kahn，1999）。 请注意Libidon 。

葡萄糖代谢调节

葡萄糖在细胞中的促进的浓度梯度上的扩散随着葡萄糖的磷酸化而结束。 由葡萄糖形成葡糖-6-磷酸磷酸酯由己糖激酶催化，其四种同工酶，如蛋白质 - 葡萄糖载体，不同地分布在不同的组织中。 己糖激酶的两种异构酶的活性受胰岛素调节。 Gecsocinasatipa IV经常被葡萄糖激酶调用，其分子量为50家公司，它与肝细胞和β细胞中的蛋白GLUT2一起被发现。 葡萄糖激酶由一个基因编码，但在肝脏和胰腺岛中，在该基因的转录中，使用不同的前体和不同的第一外显子（Printz等人，1993a）。 肝脏中的葡萄糖激酶基因转录受胰岛素调节（Magnuson等，1989）。 己糖激酶样II具有分子量100000; 它与蛋白质GLUT4一起存在于骨骼肌，心肌和脂肪组织。 胰岛素调节蛋白GLUT4基因和己糖激酶基因（如II型）的转录（Printz等，1993b）。

糖尿病-6-磷脂作为两种代谢方式的一般底物。 首先，它在糖酵解中加入酶反应的级联，由此形成ATP。 糖酵解的许多反应在胰岛素的影响下扩增：或由于调节编码酶的基因的转录或由于磷酸化或脱磷酸化，残基的丝氨酸和treonin导致酶活性的改变。 其次，glyukozo-6-Natrii磷酸盐可以转变为合成糖原的glyukozo-1-Natrii磷酸盐。 胰岛素刺激糖原的储存，激活糖酵解（由该酶催化的反应限制糖原生成速率）和抑制fosforilasa（由该酶催化的反应限制糖原分解的速率）。 以及在糖酵解的情况下，胰岛素的作用由酶的磷酸化和去磷酸化介导; 它是这种激素作用的最重要的机制。 例如，atsetil-KOA-carbocsilasa和ATF-tsitratia在磷酸化时被激活，glikogensintetasa和丙酮酸脱氢酶在去磷酸化时被激活。 最后两种酶的去磷酸化是磷酸酶的胰岛素活化的结果。 数十种蛋白质以这种方式修饰并改变活性（Denton，1986）。

基因转录调控

毫无疑问，现在最重要的胰岛素效应是调节这些或那些基因的转录。 抑制fosfoyenolpiruvatcarbocicinasa的基因转录可以是一个实例（Granner等，1983）。 胰岛素的这种作用释放了对他们的糖异生的制动机制（Sasaki等人，1984）也解释了为什么在胰岛素糖耐量的胰岛素抵抗特征，肝脏合成过量的葡萄糖（Granner和O'Brien，1992 ）。 已知100多个基因，其转录受胰岛素调节（O'Brien和Granner，1996），并且该列表继续增长。 然而，胰岛素影响本发明的转录的机制不被解密。

胰岛素受体

胰岛素提供了与膜性受体结合的作用。 这些受体几乎在所有细胞上都可用于哺乳动物，因为它们被认为是胰岛素（肝细胞，肌细胞和脂肪细胞）的经典靶标，以及血细胞，脑和性腺。胰岛素受体的数目从细胞（在肝细胞和脂肪细胞）的40（在红细胞）到300 Ltd公司波动。

胰岛素受体代表由分子量为135家公司（分别为719或731个氨基酸依赖于MRNK展开）和分子量为95家公司公司的两个β-受体二者组成的大跨膜糖蛋白（直到620个氨基酸残留）。 Subjedinitsa通过异源四聚体β-aa-β中的二硫键连接桥接（图61.3）（Virkamaki等人，1999）。 两个亚型由通常的单链前体形成，其作为其一部分，其氨基酸序列和β-和β-亚基由由四个主要氨基酸残基组成的位点分开。 受体的subjedinitsa配备了每个人的功能。 α亚基位于细胞外并且含有胰岛素结构域（参见上文），而β亚基形成具有替罗津活性的跨膜结构域。在胰岛素与受体结合后，它们的聚集和骨骼内化激素 - 受体复合物。 作为胰岛素受体的二价抗体，与下一个受体结合的交叉，胰岛素的模仿效应和单价抗体没有这种性质，认为受体的聚集对于细胞内反应的级联的开始是必需的。 在内化激素受体复合物后，胰岛素受体被爆破或回到细胞膜中。

磷酸化tirozin的残留和细胞内信号传递的机制。 胰岛素受体具有自己的tirozincin活性（Virkamaki等人，1999）。 这种性质也是许多身高因素的受体，例如身高的表皮因子，身高的血小板因子和M-KSF（Yarden和Ullrich，1988）。 通常当研究由癌基因编码的蛋白质并引起细胞，特别是Src家族酪氨酸激酶的肿瘤转化时，通过具有自身tirozincin活性的受体获得信号传递机制的知识。

当与胰岛素和受体快速结合时，存在自噬作用的β受体残基的tirozin。 这种自催化反应导致关于其它蛋白质的受体的替罗新津活性的明显增强。 在正常细胞中，还通常在具有蛋白激酶和蛋白激酶的影响下，磷酸化胰岛素受体的丝氨酸和丝氨酸。 这最后的反应导致受体的替罗新津活性的抑制（Cheatham和Kahn，1995）。

受体的酪氨酸酶活性对于胰岛素的影响是必需的。 突变改变ATP结合中心或导致置换暴露于其他人的自动fosforil的遗骸的tirozin，导致抑制自身的胰岛素受体的tirozinkinazny活性和减弱激素的作用（Ellis et al。 ，1986）。 不能够自动磷酸化的胰岛素受体完全丧失活性。

胰岛素的激活受体开始细胞内反应的级联，首先是由胰岛素受体底物（IRS-1，IRS-2，IRS-3和IRS-4）调节的四种蛋白质的磷酸化（White等人，1985）。 磷酸化后，蛋白质IRS-2获得与含有BSh-dome-ny的其他蛋白质相互作用的能力（Src由于与酪氨酸激酶的同源性而被称为）。 其中之一 - 磷脂酰胆碱醇-3-激酶，异源二聚体，由分子量为110,000（p110）的催化亚基和分子量为85000（r85）的调节亚基组成。 子植物r85含有两个与蛋白质IRS-1结合的BSh结构域。 Fosfatidilinozi-tol-3-kinaza催化情况3的异构体醇中fosfoinoziti-d的磷酸化，并且反应产物参与细胞内信号传递（fosfoinozitidny系统）。 Fosfatidilinozitol-Z-kinaza被许多激素和刺激细胞增殖的因子激活; 其中 - 血小板和表皮因素的身高和OOZE-4（Virkamaki等，1999）。 这种酶对增殖的影响显然是由蛋白激酶In和可能的其他激酶的激活介导的。

最有效的有丝分裂原之一是由相同名称的癌基因编码的Ras的蛋白质; 它们活化级联丝裂原活化蛋白质。 认为Ras蛋白参与胰岛素效应的理由是，当已知其它酶中的胰岛素也激活这种级联（Avruch等人，1994）。 最近，这种参与的机制，然而，不到最后变得清楚。 具有自身tirozinkinazny活性的受体（包括胰岛素受体）的活化导致包含Grb2的SH2结构域 - 衔接蛋白的一种或多种蛋白质与fosforilirovanny蛋白质IRS-1的相互作用。 Grb2的Adagggerny蛋白与核苷酸SOS的胍基交换因子结合，并且该复合物扩增Ras蛋白对GTF的亲和力。 Ras的活化蛋白与Raf-1蛋白（丝氨酸 - 丝氨酸蛋白酶a激酶）相互作用，其反过来激活级联丝裂原 - 活化的蛋白激酶。 此外，激活的胰岛素fosforilirut的受体含有BSh结构域的She的原生蛋白，然后结合Grb2蛋白。 显然，具有细胞膜的SOS的核苷酸，Ras和Raf-1的蛋白质的活化和级联导致交换促分裂原因子与活化蛋白质膜的相互作用的加强。 胰岛素导致细胞增殖的机制尚未完成，但已经清楚其中涉及多个，甚至可能是多余的细胞内信号传递方式（Avruch等人，1994）。

胰岛素的代谢作用显然是由蛋白质IRS-2介导的。 蛋白质 - 葡萄糖载体在肌肉和脂肪组织中的细胞内运动，导致增强细胞中葡萄糖的运输 - 胰岛素的主要作用。 蛋白质载体的运动被阻断vorg-manniny，一种fosfatidilinozitol-3激酶的抑制剂。 胰岛素对碳水化合物代谢的关键酶的基因的转录的影响阻断太渥曼青霉素，因此不排除它由蛋白质IRS-2和磷脂酰胆碱酯酶3-肌苷酶的底物介导。