艾滋病毒有关的心肌损害和方法来保护

做procistein抗氧化能够预防艾滋病毒诱导的心肌病的进展？

今天，根据保守估计，俄罗斯的酒精滥用者人数为1500万人。 问题的严重性增加了对酒精依赖的缺乏有效的治疗和极高水平的社会压力，促使许多男人相当受欢迎的酒精治疗。 也许正是由于这个原因，我国一直在世界排名男性死亡率排名第一。 请注意，在世界上，非军事死亡的死亡人数超过癌症死亡率的时间很少有先例。 致死性通常是创伤性脑损伤，并且超过3/4的接受它们的人处于中毒状态。

为了减少对心脏的损害酒精-很多人买米曲肼出售 。

世界上感染人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的感染的人数，在俄罗斯超过4000万。 35万人。 不幸的是，艾滋病毒感染者中酗酒的普遍性非常高，导致一些额外的健康和社会问题。 特别值得注意的是，艾滋病毒感染患者对心脏的酒精影响仍有待探讨。

然而，更重要的是心脏病。 在男性35 - 74岁之间，心血管疾病的死亡率接近1200/10万，这是例如在澳大利亚，法国和日本的6倍。 在这一年中，我国由于心脏病已经损失了大约一百万人。 由于心脏病造成的人口损失，与战时的生命损失相当。

讽刺的是，心脏病逐渐成为治疗艾滋病毒感染患者的一个重大问题。 在临床实践中实施侵略性抗逆转录病毒治疗导致其生命显着延长的事实，其中约一半患者具有发展HIV相关性心力衰竭的时间。

通常已知，过量摄入酒精可导致心腔（扩张型心肌病）和“置换”心肌结缔组织的扩张。 然而，尽管存在一套概念，涉及由艾滋病毒和酒精引起的心肌损伤的早期阶段的精确机制仍未被开发。 也许因为这个原因，在二十一世纪，酒精性心脏病的具体治疗仍然不发达。 虽然心脏衰竭（心脏不能泵送足够的血液足以在组织中代谢）在酒精滥用者中人通常是“能量”并且心脏血管的管腔储存，他们现在接受与由于以下原因而急剧变窄的患者相同的治疗：冠状动脉的动脉粥样硬化。

对于心血管健康，根据关于少量饮酒的益处的流行病学数据，这些问题被认为甚至更复杂。

最近已经发现，醇过量，压力，社会或HIV感染成为引起生命的氧损伤性自由基的来源，其导致对心脏或血管的损害。 还有特殊的保护分子 - 抗氧化剂 - “淬灭”自由基，从而保护心脏和血管免受氧化（氧）应激。

我们的研究旨在揭开一个紧凑的球，包括三个相关的问题：

• 什么是特定的分子机制触发酒精和艾滋病相关心脏病的发展？
• 酒精与慢性艾滋病毒感染的后果是什么？
• 如何限制酒精引起的心肌损伤？

酒精和心脏

已知醇对心血管系统具有双相作用。 在流行病学研究中，似乎中度饮酒（每天喝1-2杯）导致心血管风险和总死亡率显着降低。 注意，采用相当于纯酒精（约150ml葡萄酒或360ml啤酒或40ml伏特加）的12g（15ml）或0.5盎司的一种饮料作为酒精消耗的通用单位。 小剂量的酒精消耗伴随着许多生物分子（细胞因子）的产生的减少，所述生物分子引起炎症和动脉粥样硬化血管壁变化，并增加“保护”高密度脂蛋白的血液浓度。

然而，酒精消费和死亡率之间的关系是J形的。 这意味着即使每日剂量略微过量到1-2次，甚至每月一次，死亡率（包括心血管）也开始逐渐上升。 这就是为什么我们不能在缺乏饮酒文化的俄罗斯广泛推荐使用酒精作为预防措施。

在毒性剂量的酒精对心肌有抑制作用。 最早的阶段首次的酒精性心脏病仍然很少了解今天继续。

已知酒精破坏了心肌细胞的电激发与其内部“小动力” - 肌原纤维装置的减少之间的连接。 在这个过程中的主要作用是通过对由钙离子实现的信号机制的损害发挥作用。 还降低了离子泵细胞的活性，蛋白质降解过程开始占据它们的合成。

如最近的研究所示，关键是由上述氧化应激所拥有。

在被称为心肌病的酒精性心脏病的进一步发展阶段，开始支配心肌结缔组织的替代过程，心脏腔的扩张和关闭瓣膜小叶的侵犯。 其临床特征在于心力衰竭的开始和各种心律失常，包括突然发作（“节假日心脏”的现象），其看起来部分地确定了周一的心脏死亡率与其他天相比的众所周知的和更高的水平一周中的。 妇女更容易发生乙醇，酒精性心肌病的心脏毒性作用，并且它们发展，通常在较短的时间内消耗较低剂量的酒精

有趣的是，在这种情况下的心力衰竭是完全可逆的，停止酒精摄入。

艾滋病毒和心脏

尽管心脏病在年轻时在尸体解剖中不是HIV感染患者中普遍存在的问题，但超过50％的患者在一定程度上表现出心肌损伤。 一方面，高度逆转录病毒治疗降低了与心血管系统的HIV相关病理的风险。 另一方面，在心脏病的情况下，当取消逆转录病毒治疗和早期治疗心力衰竭时已经观察到良好的背景抗逆转录病毒效应。

由艾滋病毒引起的心脏疾病的确切机制仍然知之甚少。 到目前为止，只知道这个过程的主要元素：

病毒由于巨噬细胞增多和“木马”而穿透内部血管外壳。

一旦在心肌中，HIV感染位于血管和细胞周围的巨噬细胞，这导致这些信号分子细胞因子的释放，其增强额外量的炎性细胞，巨噬细胞和T淋巴细胞的迁移。

3.被感染的巨噬细胞和淋巴细胞是新的病毒颗粒的来源，以及肿瘤坏死因子，其触发自我毁灭程序 - 凋亡 - 心脏中的心肌细胞和心力衰竭的首次出现。

HIV转基因动物作为新的地质模型

最困难的步骤之一是搜索用于进行类似实验的模型，因为对人类中HIV诱导的器官损伤的发病机理的研究在许多方面受到伦理环境的限制。 长期以来，研究这种病变的最合适的模型是灵长类动物中的慢病毒感染，其与人类中的HIV非常相似。 然而，在感染期间的生理学的某些差异和高技术的高成本使得它在宽的实际使用中不舒服。

艾滋病毒感染的许多方面将出现很久以后公开，但不久以前获得携带人类免疫缺陷病毒基因的转基因动物。 在大鼠和小鼠基因中，HIV-1的所有基因被人工引入，但是对于真正的gag和pol基因的感染是必需的。 这消除了当使用这种HIV转基因动物时污染的可能性。

新的独特模型的Sprague-Dawley大鼠转基因艾滋病毒是最成功的研究艾滋病相关病理学之一。 在这些动物中，在心肌和其他组织中高水平产生病毒蛋白，包括gp120。 心脏和骨骼肌HIV转基因大鼠的病理学研究表明他们的损伤与艾滋病毒感染者诊断的相似。

这种生物模型的便利性导致我们选择这种动物作为实验的参与者。 作为对照动物，我们使用Sprague-Dawley大鼠，野生型，不携带HIV基因。 在12周的实验期间，我们的一半动物用酒精（总能量摄入的36％）或液体饮食的组合物中的水通过Lieber-DeCarli处理。 因此，它由四组大鼠（每组6只动物）形成：“酒精”，“HIV”，“HIV +酒精”和对照。

阿托品-1和蛋白降解途径

而在酒精的情况下，并且在HIV诱导的心脏病的情况下，最重要的是心肌萎缩。 较薄的心脏壁，其中与所述尺寸相对的腔增加。 这里最重要的是心脏蛋白质的合成和降解之间的不平衡。什么导致事实，心脏蛋白质的崩溃开始占据他们的合成？

新的多肽链 - 未来的蛋白质 - 在核糖体，工厂合成。 在这个阶段已经需要特殊助剂蛋白（伴侣蛋白HSP70）的支持，其通过结合多肽的特定位点，以“伸直”形式支持它，从而防止“粘附”。 伴侣参与n个翻译后折叠 - 产生蛋白质分子功能构象。 热休克或过量的乙醇/乙醛蛋白质分子失去其“面”，所谓的二级结构。 这是病人连接的shaperonovaya机器，这是能够恢复丢失的二级结构。 参与返回蛋白质正确构象的另一组伴侣位于由“桶”（14分子HSP 60）和“盖”（7 HSP 10分子）组成的功率单元站 - 线粒体 - 分子复合物HSP60-HSP10 ）。 多肽链完全流入内腔，之后省略HSP 10的“帽”。 在“桶”蛋白质内，“翻滚”和重排键合桥接SS键，由于其二级结构重新形成，获得能量有利的构象。 在细胞的细胞质中像他一样工作，但没有优雅的帽子，komleks TCP-1八个亚基。

有时，蛋白质的二级结构的修复工作是绝对不可能的。 在这种情况下，他收到一个“黑色标记”ubiquitium，它，像一棵圣诞树，“放入”特殊蛋白atrogin-1。 这种蛋白质倾向于在“死亡工厂”中被分解，这被称为蛋白酶体。

因此，结果是，由于特殊的交联分子，其结构不再可能恢复的不可逆损伤的蛋白质被泛素标记，然后被送到蛋白酶体用于破坏。 这些标记分子之一是atrogin-1，其于2001年在骨骼肌中开放。 显示atrogin-1参与肌营养不良的发展，因为增加的合成atrogina-1导致更快速的细胞蛋白的破坏。

后来，事实证明心脏atrogin-1发挥类似的作用，因此是调节心脏肥大和萎缩之间的平衡的重要因素。

然而，直到最近，没有通过增加atrogina-1水平慢性酒精中毒和艾滋病毒感染获得的实验证据。 应当注意到，迄今为止没有药理学试剂并且能够影响心脏蛋白降解系统。

艾滋病毒和酒精：什么共同点？ 第一个实验

我们的假设是，在过量的酒精摄入和/或HIV感染的情况下，心肌纤维的大量破坏，并且因此导致心肌萎缩是由于与atroginom-1相关的蛋白质降解的级联的激活。

但是，首先，是要找出是否由我们的转基因和酒精化大鼠心肌损伤发展？

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在HIV转基因大鼠中特异性染色的半定量切割的分析检测到结缔组织的心肌细胞元件的显着替代，单个心肌细胞萎缩的迹象和它们的位置混乱，在HIV +酒精组中尤其明显。 在最后一组样品之一中检测到淋巴细胞的心肌浸润。 这些变化是人类HIV相关心脏病的特征。 实验动物的心脏，在调整体重后，称重更多的对照，这也可以指示发展的心肌损伤。 因此，我们的模型可以被认为是足够的。

为了测定在实验动物的心脏中评分的基因表达atrogina-1的差异，我们使用实时聚合酶链反应（RT-PCR）。 这种高科技和在实践中相当困难的量化工作活动 - 表达程度 - 感兴趣的基因到任何组织，包括心肌。

在使用RT-PCR进行基因表达水平atrogina-1的比较分析之后，显示atrogina-1的表达在酒精组中高5倍，在组中高约14倍，在HIV中高约32倍在HIV +酒精组中，与对照组相比（p <0.05）。

此外，在慢性酒精消耗或HIV感染的条件下，在我们的动物中没有观察到心肌恢复水平伴侣（HSP 72），其可以保护细胞免于蛋白质心力衰竭）。 巨大数量的刺激：冷，热，辐射，慢跑，各种毒药，饥饿，甚至消极情绪 - 导致细胞内主要卫队的激活 - 伴侣。 但是，根据许多作者（如我们的实验），在活跃的酒精滥用期间，最古老和强大的细胞内保护系统“休眠”。可以认为，由于atroginom-1变得最强烈，所以它是针对恢复损伤的蛋白质的故障的背景，伴侣体系破坏心肌蛋白。

但只有如果生长不可逆的浓度的酒精和副产品的蛋白质代谢作为显着增加调用atrogina-1？

TGFβ和心肌。 第二实验

正如我们已经指出的，心肌病的一个重要组成部分是用受损的心肌结构替换结缔组织的心肌细胞的细胞，换句话说，在用酒精治疗的动物中观察到的心肌纤维化，以及携带HIV-1的基因。

有许多概念解释了血液中过量酒精的心肌纤维化的发生。 然而，在酒精诱导的心脏病的情况下，在引起纤维化作为转化生长因子β（TGFβ）的这样强大因素的过程中的贡献仍然没有被评估。 有趣的是，像Janus，TGFβ一方面导致心肌纤维化，另一方面，保护心脏血管免受动脉粥样硬化。

最近变得清楚的是，atrogina-1在心脏中的产生受TGFβ调节，其中我们已经将我们的注意力集中在第二个实验中。 使用PCR实时显示，事实上，在用酒精处理的动物组中，TGFβ1mRNA表达在统计学上显着高约5倍（p <0.05）。

是否有可能防止对心肌的损伤？ 第三实验

最近的研究表明，酒精诱导的氧化应激，降低了“保护”的抗氧化谷胱甘肽的水平。 这种分子是非常有效的自由基损伤是相反的。

谷胱甘肽本身不是很容易使用，但它具有氨基酸前体生长因子。 在肠道中吸收后，它很容易转化为强大的抗氧化谷胱甘肽组织。 值得注意的是，protsistein具有非常好的安全性和耐受性。 其在饮食中的引入能够显着降低氧化应激的水平。 我们假设在实验动物的饮食中添加葡萄糖酸酶可能有助于减少酒精对心脏的损害。

结果表明，实验结束后，用酒精处理6周的大鼠的饮食中加入的葡萄糖酸减少至表达atrogina-1水平的6倍（p <0.01），TGFβ-2倍，但其表达仍然高于对照组。

下一步是什么？

mRNA atrogina和TGFβ水平的即将到来的变化，可能代表心肌病发病机制的复杂马赛克的一个小片段。 重要性atrogin-1依赖的蛋白质降解的骨骼和心肌中的通路最近被确定。Atrogin-1显然是确定心肌萎缩和肥大之间平衡的关键因素。 增加的atrogina-1水平可以导致泛素蛋白标记蛋白质的速度增加，β-肾上腺素受体内吞作用和蛋白质损失，这可能是心脏进行性萎缩的开始。 也许心脏腔室（在其壁的增厚不存在下）与酒精性心肌病扩张的现象可以归因于其增加的atrogina-1水平。 同时，心肌纤维化可能是由于TGFβ水平升高，同时具有抗动脉粥样硬化或促纤维化的活性。

临床上，在消费酒精的患者中，冠状动脉通常受动脉粥样硬化的影响最小，而心律不齐和酒精性心脏病的发病率要高得多。

这里我们来分析酒精行为对保护心脏和血管的作用，对心肌有害。 慢性酒精消费中的这种活化级联原始-1 /TGFβ可以保护冠状动脉血管，并且同时导致心肌病的发展。

氧化应激直接影响酒精的有害影响。 如我们的工作所示，加入用酒精治疗的大鼠的饮食，可以procisteine统计学显着降低表达atrogina-1，也许通过限制自由基损害的水平。

我们试图探讨复杂的HIV /酒精相关心肌损伤复杂马赛克的片段。 作为这项工作的结果，找不到HIV /酒精相关心肌损伤的发病机制的重要的新途径，并通过降低它的发展通过procisteine，强大的代理，限制氧化应激的水平。

我们已经表明，当与HIV和酒精组合时，心肌损伤最明显。 该组的特征在于最高水平的mRNA atrogina I和TGFβ表达和高比例的纤维化，三染色或铬染色。

介绍啮齿动物饮食食物减少表达procsteina atrogina-1，这可能有可能反对酒精性心肌病，特别是在慢性艾滋病毒感染的发展和进展的水平。 对能够降低氧化应激水平的试剂的进一步临床试验可能是解决找到有效的特异性治疗继发性心肌病的关键。