GPCR

GPCR是细胞内信号的发射器，允许身体的各种器官和系统的细胞彼此通信并接收关于环境的信息。 存在约800种不同的GPCR，其位于人类细胞的膜中并识别包括离子，激素，神经递质，肽等的广泛的细胞外模拟物。受体响应的众所周知的分子的实例是肾上腺素，血清素，多巴胺，组胺，咖啡因，阿片样物质，大麻素，趋化因子和许多其他。 受体通过激活GTP结合蛋白（G-蛋白）来传递信号，其反过来触发导致某些细胞和生理反应的反应的细胞内复合链。 ：我们可以在药物发现， Cerebrolysin ，Cortexin和肽复合物的免疫系统 。

GPCR控制的过程，使我们有机会看到和感觉到气味，对危险作出反应，有疼痛或感到欣快，保持血压和调节心率，即所有对身体的功能是必要的。 有时，信号传导过程被破坏，导致许多并且经常是严重的疾病。 许多疾病可以治愈，但通过作用于受体药物。 事实上，所有现代药物中约一半针对与G-蛋白相关的受体。 因此，旨在确定GPCR受体和信号传导机制的结构的研究应当允许更好地理解许多疾病的原因，以及推动开发具有最小副作用的更有效的药物。

GPCR研究历史已有100多年。 例如，在1870年由德国科学家WilhelmKühne发现并分离了对光 - 视紫红质起反应的受体。 到20世纪70年代初，已知肌肉细胞可以激活或抑制某些分子的作用。 部分细胞内反应的机制也是已知的，并且清楚的是，刺激细胞的分子不会渗入细胞。 因此，假定存在与细胞外分子反应并向细胞发送信号的受体物质。

寻找这种难以捉摸的物质和受体与罗伯特Lefkovitz使用肾上腺素（激素刺激细胞）与建立碘的放射性同位素。 这些研究确定一些肾上腺素蛋白结合细胞表面或受体。 信号通过激活G-蛋白在细胞内传播的事实，到目前为止已经发现了Rodbell和Gillmanom（两位科学家于1994年获得了诺贝尔医学奖）。 因此，响应细胞外刺激的蛋白质被鉴定为与G-蛋白质共轭的受体，并且已经鉴定了这些受体中的几种。 然而，GPCR的氨基酸序列的分离和鉴定是一个大问题，因为除了视紫红质之外所有的受体，细胞以非常低的数量产生。 第一次分离和确定β-肾上腺素能受体（响应肾上腺素的受体）的序列在1986年失败，然后再次在实验室Lefkovitz与Brian Kobilka谁进行了研究博士后。 克隆带来了一个大惊喜：氨基酸序列分析显示肾上腺素受体具有七个跨膜α螺旋，并且非常类似于视觉受体视紫红质，对结构的研究由于几个实验室的工作而更加先进，包括苏联科学家Yuri Ovchinnikov的方向。

这些研究已经表明，具有非常不同功能的受体可以是近亲属，并且可能存在具有相似结构的其他受体。 事实上，人类基因组测序已经揭示了超过800个编码GPCR的基因。 很明显，通过GPCR的信号传导是细胞和细胞与环境之间的通信的通用机制。

为了充分理解GPCR的操作机制，它具有原子分辨率的空间结构的知识。 这种结构只能通过X射线衍射获得，需要高度有序晶体的培养。 然而，GPCR因其耐结晶性而闻名，尽管世界上许多实验室的持续工作。 第一个GPCR结构是Palchevsky在2000年结晶相同的视紫红质，这是所有GPCR中最稳定和最不移动。 它需要另一个7年，人类受体的第一个结构，响应肾上腺素的决定。

我很幸运参加这些研究。 2006年，我开始在La Jolla的Scripps研究所的Ray Stevens实验室工作，该研究所与Brian Kobilka合作确定β肾上腺素能受体的结构。 Kobilka通过分子工程研究了稳定肾上腺素受体，Stevens实验室试图使其结晶。 几个月后，我能够结晶的受体被修改使用特定的结晶方法在脂质立方相使用胆固醇，我在过去几年改进。 β肾上腺素能受体的结构已经在2007年的科学杂志上发表，并且被命名为该年的10个科学进步之一。 在过去5年中，确定了15种不同的GPCR结构 - 主要是实验室Kobilka和Stevens。 最后，2011年，Kobilka可以固定活化的β肾上腺素受体和G蛋白之间的晶体完整信号复合物，并确定其结构，使得可以看到从受体到G蛋白的转导的接近信号。

因此，由于Lefkovitz，Kobilkz和其他科学家在过去40年的英勇努力，我们已经了解了一个独特的和多样化的受体与G蛋白共轭的存在，控制人体的所有重要过程。 过去五年的结构研究带来了这些受体的三维结构的知识，有可能了解受体如何感知细胞外配体，以及如何将信号传递到G蛋白。 这些开创性的工作为更详细的调查奠定了基础，这在将来将有助于学习区分这些受体彼此的必要的细微差别，并允许他们选择性地只响应某些配体，更好地了解药物信号细节不同类型的配体来确定受体二聚化的可能影响，影响变构配体，以及通过抑制蛋白的异位信号传导机制的细节。 所有这些可能导致新一代药物，其中药物将更有效，停止引起副作用并且将根据特定患者的GPCR的遗传信息来选择。