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说明

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使用说明:奥氮平5mg

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国际非专利名称 (INN):奥氮平

制剂组:抗精神病药(神经安定药)

介绍:

片剂5mg,10mg。 ¹30。

可用处方

适用于奥氮平

奥氮平是一种制剂,通常由精神病学或神经病学专家处方。 主要适应症包括:精神分裂症,躁狂发作,分裂情感性或双相性精神障碍,抑郁症(与氟西汀组合)。 用奥氮平治疗的过程通常延长。 该药消除了这些疾病的生产性和阴性症状。 与氟哌啶醇相比,奥氮平显示更好的缓解期(不存在主要疾病恶化的状态),并改善Montgomery-Åsberg抑郁评定量表的评分。

奥氮平,噻吩并苯并二氮杂,是一种抗精神病药物,表现出跨多个受体系统的广泛的药理学特征。 奥氮平在多巴胺D2,D3,D4,5-HT2A / C,5-HT3,5-HT6,毒蕈碱M1-M5,肾上腺素α1和组胺H1受体亚型上显示出高的受体亲和力结合,多巴胺D1和D5受体亚型。 在预测抗精神病活性的行为范例中,奥氮平在大鼠中以低于产生僵住症所需的剂量的4倍的剂量降低条件回避反应。 在健康受试者的单剂量(10mg)PET研究中,奥氮平产生比多巴胺D2受体占据更高的5-HT2A。 D2占据的百分比小于预测锥体束外事件的阈值。 在规定此补救措施之前,请务必仔细阅读专家的传单。

该制剂应口服,通常每天一次。 它可以独立服用,只要食物不影响药物的吸收性。 剂量和治疗的策略取决于具体患者的具体特征和/或适应症。 剂量通常为每天5mg至20mg。 奥氮平通常作为唯一的精神药物(单一疗法)给药,但在一些适应症中,它可以与锂或丙戊酸的制剂组合; 在治疗耐受性抑郁症的情况下,其可以与氟西汀一起使用。

有关Olanzapine的医疗用法的更多信息,您可以在批准的传单(仅限俄语)中找到,该产品包含在每个纸箱中。

药物的商品名 - 奥氮平

剂型:片剂

活性物质:

奥氮平5mg或10mg

赋形剂:乳糖一水合物(乳糖)50,60 / 101,20mg,微晶纤维素,51,40 / 102,80mg,预胶化淀粉51,40 / 102,80mg胶态二氧化硅(Aerosil)0.80 / 1.60mg镁硬脂酸酯0.80 / 1.60mg。

说明

圆形双面片剂形式从淡黄色到黄色。 有效的斑点颜色较深。

药物治疗组:抗精神病药(神经安定药)

ATX代码: N05AH03

奥氮平的药理学性质

药效学

奥氮平是抗精神病药(神经安定药)。

在临床前研究中已显示对5-HT2A / 2S-,5-NT3-,5-HT6血清素受体,D1-,D2-,D3-,D4-,D5-多巴胺受体的亲和力,m-抗胆碱能作用阻断M1 5烟碱乙酰胆碱受体; 还具有对α1-肾上腺素能和H1组胺受体的亲和力。 在动物实验中,检测到5-羟色胺,多巴胺和m-holinoretseptorori的拮抗作用。 在体内和体外,与D2-多巴胺受体相比,奥氮平对5-HT2血清素受体具有更显着的活性和亲和力。 根据电生理学研究,奥氮平选择性地降低中脑边缘多巴胺能神经元的兴奋性,并且同时对涉及运动功能调节的纹状体神经途径具有非常小的影响。 奥氮平以低于引起僵住症的剂量(紊乱,反映对运动功能的溢出效应)减少条件性防御反射(测试表征抗精神病活性)。 与其他神经安定药不同,奥氮平在抗焦虑作用“抗焦虑”试验中增加。

奥氮平是一种统计学上可靠的反应作为生产力(妄想,幻觉等)和负性疾病。

在健康志愿者中通过正电子发射断层扫描(PET)在10mg剂量的奥氮平中发现奥氮平5对NT2A的亲和力比对D2-多巴胺受体的亲和力更大。 在断层照片上,患有精神分裂症的患者证明在用奥氮平对纹状体D2受体敏感的亲和力治疗的患者中,在接受氯氮平敏感的患者中相当的效果,并且低于在其他抗精神病药物和利培酮治疗敏感的患者中。

临床疗效

在精神分裂症,分裂情感性障碍或不同严重程度的抑郁症状的类似疾病(Montgomery-Asberg量表抑郁症的平均初始值为16.6)的国际,双盲,比较研究,对心情量表的前瞻性二次分析从开始到最后控制点,与氟哌啶醇(-3.1)相比,奥氮平(-6.0)改善了统计学显着性(p = 0.001)。

与安慰剂和药物丙戊酸(双丙戊酸)相比,患有躁狂或混合发作的双相型障碍的患者在减轻躁狂症状3周时显示高效。 在6-12周内观察到奥氮平和氟哌啶醇在躁狂症和抑郁症症状缓解的患者中的有效性。 在接受锂药物或丙戊酸最少2周的koterapii患者中,与单一疗法药物锂和丙戊酸相比,补充10mg奥氮平(药物锂或丙戊酸盐)导致躁狂症状显着减少,持续6周。

这项为期12个月的研究预防了奥氮平缓解的患者的躁狂发作的复发,然后随机分成服用奥氮平的组,与监测双相性精神障碍复发的主要结果相比,安慰剂具有统计学显着的优势,预防躁狂或抑郁复发的复发的术语。

在第二个12个月复发预防研究躁狂发作患者实现缓解与联合奥氮平与锂药物,然后随机分配到奥氮平单药治疗组或药物锂。 与锂相比,奥氮平在双相障碍复发的主要药物对照标准(奥氮平30.0%,锂38.3%,p = 0.055)方面的功效没有统计学意义。

使用奥氮平和药物,稳定心情(药物锂或丙戊酸钠)稳定的18个月研究koterapii躁狂或混合发作患者与使用药物锂或丙戊酸盐的奥氮平治疗的长期合作与单一治疗药物锂或丙戊酸相比没有统计学显着性用于延迟由诊断标准定义的双相性精神障碍的复发的出现的目的。

药代动力学

在口服奥氮平被良好吸收后,其在血浆中的最大浓度在5-8小时内实现。 奥氮平的吸收与食物摄取无关。 在具有1-20mg范围内的不同剂量的研究中,显示奥氮平的血浆浓度线性地和随剂量成比例地变化。

奥氮平在肝脏中由于氧化和缀合过程而代谢。 主要的循环代谢物是10-N-葡萄糖苷酸,其理论上不穿透血脑屏障。 CYP2D6和CYP1A2同工酶参与N-2-脱氮甲基吉米替康代谢物奥氮平的形成。 动物研究中的两种代谢物在体内具有比奥氮平显着更低的显着药理活性。 由于母体化合物 - 奥氮平的药物的主要药理活性,具有穿透血脑屏障的能力。

在健康志愿者中,口服平均半衰期为33小时(21-54小时5-95%),奥氮平的平均血浆清除率为26升/小时(5-95%为12-47升/小时)。

然而,在这些因素中的每一个的影响下,半衰期和清除率的变化率显着劣于个体之间这些参数的差异程度。

青少年(13-17岁)和成人的指标药代动力学类似。 根据临床研究,暴露青少年比成人高27%。 成年人和青少年人口的人口统计学参数之间的差异是吸烟者较少,青少年的平均体重较低。

与肾功能正常的个体相比,重度肾损伤患者的血浆中奥氮平的清除率和半衰期的平均值之间没有显着差异。 约57%的放射性标记的奥氮平主要作为代谢物在尿中排泄。

吸烟者轻微违反肝功能清除奥氮平的人低于没有肝功能异常的非吸烟者。

在奥氮平的血浆浓度为7-1000ng / ml时,其与血浆蛋白的相关性为约93%。 奥氮平主要结合白蛋白和a1酸性糖蛋白。 在欧洲,日本和中国人的研究中,奥兰杂平与种族相关的药代动力学的差异已经确立。 CYP2D6同工酶活性不影响奥氮平的代谢。

适用于奥氮平

奥氮平用于治疗精神分裂症。 奥氮平有效地维持精神分裂症患者正在进行的治疗中的临床改善,响应于原始治疗。

奥氮平用于治疗中度至重度的躁狂发作。

奥氮平用于预防双相性精神障碍患者的复发,其中他有效治疗躁狂期(参见“药效动力学”部分)。

治疗抑郁症。 与氟西汀组合使用时,奥氮平用于治疗成年人的治疗耐受性抑郁症(具有两种抗抑郁药在治疗过程的剂量和持续时间上无效使用的历史的严重抑郁发作,足够这一发作)。奥氮平单一疗法不适用于治疗耐药性抑郁症。

禁忌用于奥氮平

对药物的任何成分过敏。

禁止18岁以下的人使用。

乳糖不耐受,乳糖不耐受,葡萄糖 - 半乳糖吸收不良。

怀孕和哺乳

由于在怀孕期间奥氮平的经验不足,只有当对患者的潜在益处远高于对胎儿的潜在风险时,该药物才应在怀孕期间使用。 应当警告患者,在用奥氮平治疗期间或规划怀孕期间,他们需要向您的医生报告。

新生儿母亲在怀孕的第三个三月期服用抗精神病药物(包括奥氮平),不良反应的风险,包括锥体外系统疾病和/或戒断症状,在出现强度和持续时间后可能改变。 据报道激动,动脉高血压和低血压,震颤,嗜睡,呼吸窘迫或进食障碍。 因此,你必须仔细监测新生儿的状况。

研究显示奥氮平进入母乳。 当母亲的平衡浓度为奥氮平母体剂量的1.8%(mg / kg)时,儿童接受的平均剂量(mg / kg)。 我们不建议在用奥氮平治疗期间哺乳。

奥氮平剂量和给药

内。 奥氮平可以独立于膳食施用,因为食物对奥氮平的吸收没有影响。

精神分裂症

推荐的奥氮平起始剂量为10mg,每天一次。 奥氮平的治疗剂量范围为每天5mg至20mg。 每日剂量应根据患者的临床状况个体化。 仅在评估临床图像后才推荐增加高于标准日剂量(10mg)的剂量。 在应用药物应定期评估持续治疗的需要。

双相性精神障碍

对于治疗奥氮平的躁狂发作,推荐的起始剂量为15mg,在单一疗法中为每日一次,或10mg与锂或丙戊酸盐制剂组合每日一次。 奥氮平的治疗剂量范围为每天5mg至20mg。 每日剂量应根据患者的临床状况个体化。 增加剂量高于标准每日推荐,只有在评估临床图片后,间隔不少于24小时。

双相障碍的支持治疗:接受奥氮平治疗躁狂发作的患者,有必要以相同剂量继续维持治疗。 缓解奥氮平的患者推荐的起始剂量为10mg,每天一次。 在未来,应该单独选择每日剂量; 取决于患者的临床状况,在每天5mg至20mg的范围内。

对于抑郁发作的治疗,奥氮平应该与氟西汀组合使用,每天1次,在晚上,而不管膳食。 通常,奥氮平的初始剂量为5mg和20mg氟西汀。 抗抑郁药活性以剂量为6-12mg(平均每日剂量为7.4mg)的奥氮平和剂量为25-30mg(平均每日剂量为39.3mg)的氟西汀进行确认。 如果需要,可以同时修改奥氮平和氟西汀的剂量。 在应用药物应定期评估持续治疗的需要。

治疗抑郁

奥氮平应该与氟西汀组合使用,每天1次,在晚上,不管用餐。 通常,奥氮平的初始剂量为5mg和20mg氟西汀。 如果需要,可以同时修改奥氮平和氟西汀的剂量。 当使用剂量为6-12mg的奥氮平和剂量为25-30mg的氟西汀时,证实了抗抑郁活性。 在应用药物应定期评估持续治疗的需要。

具体口服组患者的日剂量选择的一般规则

老年患者或具有其他临床危险因素的患者,包括重度肾损伤或中度严重的肝功能不全,建议减少初始剂量至每天5毫克。 对于具有因素(女性,老年和无吸烟习惯)的组合的患者,可以推荐将初始剂量减少至5mg,这可以降低奥氮平的代谢(参见表1)。

在13岁以下的患者中没有研究奥氮平的使用。

奥氮平的副作用

系统/副作用(和注释的脚注)副作用的频率
很少(≥1/ 10000至<1/1000)15违反血液和淋巴系统
白细胞减少症(1,3)中性粒细胞减少症(3)血小板减少症(3)×嗜酸性粒细胞增多(1)免疫系统的侵犯
过敏反应(过敏反应,血管性水肿,荨麻疹或瘙痒)(3)违反新陈代谢和营养
体重增加(2.4)增加葡萄糖的浓度(3,8)增加胆固醇的浓度(3,9)增加甘油三酯的浓度(3,10)糖尿(2)食欲增加糖尿病的减退或发展,在一些情况下伴有昏迷或酮症酸中毒,包括一些死亡病例(3.8)低体温(3)×从神经系统
嗜睡(1)恐惧症(1,6)头晕(1)帕金森综合征(1,6)运动障碍(1,6)肌张力障碍(包括心理危象)(2,6)神经性恶性综合征(2,3)迟发性运动障碍(3)血容量减少健忘症痉挛(2,7)“取消”综合征(3,5)×违反心脏
心动过缓(2)伸长率QT(3)间隔室性心动过速/心室颤动,突然死亡(1,3)×违反船只
低血压包括体位性低血压(1)肺栓塞和深静脉血栓形成(3)×呼吸系统疾病,器官,胸部和纵隔疾病
出血(1)胃肠道
短m-抗胆碱能作用,包括便秘和口干膨胀(2.3)胰腺炎(3)×肝和胆道疾病
“肝”转氨酶(丙氨酸氨基转移酶(ALT),天冬氨酸 - ferazy(AST),特别是在治疗的早期(3)的活性的短暂增加肝炎(包括肝细胞,胆汁淤积或混合性肝损伤)(3)×皮肤和皮下组织的疾病
皮疹(3)×光敏反应(2)脱发(3)×侵犯肌肉骨骼组织
关节痛(2)横纹肌溶解(3)×违反肾脏和泌尿道
尿失禁延迟开始排尿尿潴留(3)侵犯生殖器和乳腺
闭经(3)男性乳房(1)galactorrhea隐形(1)男性和女性性欲下降(3)男性勃起功能障碍(3)常见病症
疲劳(2)发热(2)水肿(2)实验室数据
血浆中催乳素浓度的增加(1.11)碱性磷酸酶活性增加(2)肌酸磷酸激酶活性增加(3)总胆红素浓度升高(3)×尿酸水平升高(2)

对表2脚注的注释:

1)在安慰剂对照临床试验期间收集的数据,其进行以观察“精神分裂症,急性期”。

2)在临床试验过程中收集的广义数据。

3)上市后研究期间自发报告的副作用。

4)在所有组的患者中,不管体重如何,在体重方面有临床显着的增加。

在经过短期治疗(平均持续时间-47天)后,经常观察到体重增加7%或更多(22.2%),通常增加15%或更多(4.2%),为25%以上的情况少(0.8%)。

在接受长期治疗(至少48周)的患者中,增加≥7,≥15和≥25%非常频繁(分别为64.4; 31.7和12.3%)。

5)当奥氮平的突然消除观察到出汗,失眠,震颤,焦虑,恶心或呕吐等症状时。

6)在临床试验中,服用奥氮平的患者帕金森综合征和肌张力障碍的患者频繁,但与安慰剂组的差异无统计学意义。

在用奥氮平治疗的患者中,观察到的帕金森综合征,静坐不能,肌张力障碍的频率低于用滴定剂量的氟哌啶醇治疗的患者。 由于缺乏关于存在急性和迟发性运动障碍的患者的详细信息,目前不可能得出结论奥兰杂平晚些时候引起迟发性运动障碍或其他锥体束外综合征的较少发展。

7)主要在具有癫痫发作史或存在癫痫发作的危险因素的患者中的抽搐。

8)通常观察到葡萄糖浓度从正常空腹值(<5.56mmol / l)增加到高(3mmol / l)。

将葡萄糖的浓度从临界性能空腹(³5,56-<7 mmol / l)改为高(³7mmol / l)是非常常见的。

9)从正常禁食值(<5.17mmol / l)至高(36.2mmol / l)观察到胆固醇浓度的增加。

将胆固醇从空腹(3,5,17- <6,2 mmol / l)的边界指标改为高(36,2 mmol / l)的浓度是非常常见的。

10)增加甘油三酯的浓度经常在正常禁食值(<1.69 mmol / L)至高(32,26 mmol / l)时观察到。

将甘油三酯的浓度从临界性能禁食(3,69- <2.26mmol / l)改变为高(32,26mmol / l)是非常常见的。

11)在临床研究中,高达12周的血浆催乳素浓度超过正常基线催乳素的约30%的正常上限。 这些患者中的大多数,催乳素浓度的增加是中度的,并且小于正常上限的2倍。

对特定患者群体的不良影响

在与痴呆,步态障碍相关的精神病患者的临床试验中,奥氮平的非常常见(<10%)不良作用,并且正在下降。

与老年痴呆,失禁和肺炎相关的精神病患者使用奥氮平时频繁(<10和31%)不良反应。

也常常观察到肺炎,体温升高,嗜睡,红斑,视幻觉和尿失禁。

在帕金森病中通过药物摄入(多巴胺受体激动剂)诱导的精神病患者的临床研究中,帕金森综合征症状比安慰剂组强得太频繁(≥10%)并且频率更高。 据报导幻觉也非常常见(<10%),频率高于安慰剂组。

在双相性躁狂患者中,接受奥氮平与锂制剂或丙戊酸组合,是非常常见的(约10%)不良反应是体重增加,口干,食欲增加,震颤和频繁(<10和31%)言语障碍。

过量

过量的体征和症状

过量服用奥氮平的非常常见(发生率> 10%)的症状是心动过速,激动/攻击性,言语受损,各种锥体束系统疾病和不同严重程度(从镇静至昏迷)的意识障碍。 奥氮平过量的其他临床相关效应包括del妄,发作,精神抑制性恶性综合征,呼吸抑制,抽吸,血压升高和降低,心律失常(<2%的过量病例)和心力衰竭和呼吸。 急性过量死亡的最低剂量为450 mg,过量的有利结果(存活)的最大剂量 - 2年

用药过量的医疗

奥兰杂平的特异性解毒剂不存在。 不要引起呕吐。 可以显示过量(洗胃,施用活性炭)的标准程序。 活性炭和奥氮平的联合给药显示奥氮平在摄入时的生物利用度降低至50-60%。 根据临床状况显示对症治疗,监测生命体功能,包括纠正血压降低,循环障碍和维持呼吸功能。 不要使用肾上腺素,多巴胺和作为b-肾上腺素受体激动剂的其他激动剂作为这些受体的刺激可能使低血压恶化。

它需要监测心血管活动以识别可能的心律失常。 患者应该在持续的医疗监督下,直到完全康复。

相互作用

奥氮平的代谢可以在细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂的影响下变化,表现出针对特定同工酶CYP1A2的活性。 在吸烟者和服用卡马西平的患者中奥氮平的清除率增加(由于同工酶CYP1A2的活性增加)。 CYP1A2同工酶的潜在抑制剂可能降低奥氮平的清除率。 奥氮平不是同功酶CYP1A2的有效抑制剂,因此奥氮平药物如茶碱,主要是代谢同工酶CYP1A2的药代动力学没有改变。

在临床研究中已经表明,单次施用一剂剂量的奥氮平对以下药物治疗的背景与这些药物的代谢抑制无关:丙咪嗪或其代谢物地昔帕明(同工酶CYP2D6,CYP3A,CYP1A2),华法林(同工酶CYP2C19),茶碱(同工酶CYP1A2)或地西泮(同工酶CYP3A4,CYP2C19)。 没有药物相互作用也与奥氮平联合使用锂或药物比哌立登。

在奥氮平平衡浓度的背景下,注意到乙醇变化的药代动力学。 然而,用奥氮平接收乙醇可能与奥氮平的增加的药理作用,例如镇静有关。

氟西汀(60mg或60mg每日一次,持续8天)导致奥氮平的最大浓度(Cmax)增加,平均16%的奥氮平清除率下降,平均为16%。 该因子的影响程度远远劣于这些参数中个体差异的严重性,因此通常不推荐在与氟西汀组合使用时改变奥氮平的剂量。

Olanzapine的特殊说明

自杀

精神分裂症和双相情感障碍第一型的自杀未遂病人的风险是由上述疾病引起的。 在这方面,在药物治疗的背景下,需要仔细监测那些具有特别高的自杀风险的患者。 在预约奥氮平应努力减少病人服用的片剂数量,以减少过量的风险。

神经性恶性综合征

可开发用于治疗任何抗精神病药(包括奥氮平)的神经性恶性综合征(NMS)(潜在致命性症状复合物)。 精神抑制性恶性综合征的临床表现包括体温,肌肉僵硬,改变的精神状态和自主神经障碍(不稳定的脉搏或血压,心动过速,心律不齐,出汗)的显着增加。 另外的迹象可包括肌酸激酶活性,肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾衰竭的增加。 精神抑制性恶性综合征的临床表现或体温显着增加,没有精神抑制性恶性综合征的其他症状需要停用所有抗精神病药物,包括奥氮平。

迟发性运动障碍

在比较研究中,奥氮平与使用其他典型和非典型抗精神病药相比,显着较少伴随发生需要医学矫正的运动障碍。 然而,它应该考虑延迟治疗神经安定药后迟发性运动障碍的风险。 随着迟发性运动障碍症状的发展,推荐对精神安定剂的剂量调整。 注意,当转化为具有奥氮平的迟发性运动障碍的症状可由于同时取消先前的治疗而发展。 随着时间的推移,所述症状的强度可以增加,此外,症状可以在停止治疗后发展。

与老年痴呆相关的精神病患者的经验

奥氮平与老年痴呆相关的精神病患者的疗效尚未确定。 在安慰剂对照临床试验的这组患者中,奥氮平组的死亡率高于安慰剂组(分别为3.5%和1.5%)。 可能使这一患者群体倾向于使用奥氮平的更高死亡率的风险因素包括年龄> 80岁,镇静,联合使用苯二氮卓类药物或存在肺部疾病(例如伴有或不伴有肺炎的肺炎)。

有足够的证据表明,在这组奥氮平患者和肌内注射的患者中,脑血管疾病的发病率和(或)死亡率(与安慰剂相比)和危险因素存在差异。

帕金森病

不建议将奥氮平用于治疗由帕金森病中多巴胺受体激动剂接受诱导的精神病。 在帕金森病中通过药物摄入(多巴胺受体激动剂)诱导的精神病患者的临床研究中,帕金森综合征症状比安慰剂组强得太频繁(≥10%)并且频率更高。 据报导幻觉也非常常见(<10%),频率高于安慰剂组。

肝功能紊乱

在一些情况下,奥氮平通常在治疗的早期阶段伴随着血清中“肝脏”转氨酶(天冬氨酸转氨酶(ACT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT))的活性的短暂的,无症状的增加。 有罕见的肝炎病例。 此外,有分离的报告胆汁淤积和混合肝损伤。 当肝功能衰竭,肝脏功能储备有限或用潜在肝毒性药物治疗的患者,在血清中增加ACT活性和(或)ALT时需要特别小心。 在用奥氮平治疗期间增加ACT和(或)ALT的活性的情况下,需要仔细监测患者,并且如果需要,减少剂量。 在由奥氮平引起的严重肝功能障碍及其使用应停止。

高血糖和糖尿病

它指出精神分裂症患者的糖尿病患病率更高。 如何和何时服用某些其他抗精神病药物很少观察到高血糖,糖尿病代偿失调的病例,在一些情况下伴有酮症酸中毒和糖尿病昏迷,包括致命的。 推荐仔细的临床监测糖尿病患者和糖尿病患者的风险因素。

脂质谱的变化

在安慰剂对照研究中,用奥氮平治疗的患者观察到不良的脂质变化。 推荐临床观察(见“副作用”部分)。

猝死风险的发展

与急性心力衰竭患者的死亡病例相比,所有抗精神病药物(包括奥氮平)的临床应用经验显示与急性心力衰竭相似的剂量依赖性,两倍的死亡风险增加,不使用抗精神病药。

脑血管不良事件,包括中风,老年痴呆患者

在与老年痴呆相关的老年精神病患者的奥氮平研究中观察到脑血管不良事件(例如中风,短暂性脑缺血发作),包括死亡。 在安慰剂对照研究中,与安慰剂组相比,奥氮平组患者的脑血管不良事件发生率更高(分别为1.3%和0.4%)。

所有脑血管疾病患者都有脑血管不良事件(例如,先前指出脑血管不良事件或短暂性脑缺血发作,高血压,吸烟)以及并发疾病和(或)药物的预先存在的危险因素,

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