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抗生素的作用机制

12 Dec 2016

生物学家兴奋剂博士讲述核糖体,该蛋白质生物合成装置和细菌的抗生素抗性菌株的作用机制。

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抗生素是一种小分子天然,半合成或合成来源的,抑制细菌的生长。 抗生素的大规模生产和使用始于1943年第二次世界大战期间。大多数已知的由细菌或真菌产生的抗生素本身对抗生素本身具有抗性,并且提供对抗其它细菌的竞争优势。 抗生素的发现彻底改变了医学,为人类提供了几十年的相对安全的生存。

抗生素的作用机制

某些类型的抗生素作为蛋白质合成装置和核心体的中心部分的抑制剂。 核糖体 - 一种工厂,一种重量超过2.5兆加仑和直径约200埃的大分子机器,其将在所有活生物体的细胞中进入蛋白质。 核糖体正在研究与20世纪50年代,但今天,这个研究领域正在经历一个重生。 由于蛋白质原核(细菌)细胞生物合成装置是细菌核糖体的事实,其对于研究蛋白质原核(细菌)细胞生物合成装置的兴趣是用于治疗中使用的许多类型的抗生素的靶标。

抗生素与核糖体结合并抑制,即减缓或阻止由核糖体催化的个别反应。 它们可以与天然配体的结合位点竞争或阻断核糖体的特定构象。 核糖体的单个结构元件具有允许其与天然底物相互作用并提供蛋白质生物合成的复杂过程的构象移动性。 但一些抗生素可能抑制某些反应。 因此,蛋白质合成停止或开始正确发生。 结果,产生异常蛋白,这导致细菌细胞死亡。

科学家们在蛋白质生物合成的研究中取得了很大进展,正是因为目前已有大量已知的抑制剂。 通过抑制个体反应可以获得关于核糖体作用的分子机制的新信息。 另一方面,可以确定抑制的分子机制。 例如,对于一些抗生素,提出了在体外研究的分子机制。 这种机制在浓度比治疗中实际使用高几个数量级时提供了抑制作用。 实验发现了另一种反应,并且其在低浓度下抑制抗生素。 如果我们有多个步骤,很明显,它们的一种抗生素效应。 但由于所有的反应难以验证,很难找到抗生素发挥其破坏性作用的确切位置。 检查所有反应需要相当多的时间和资源进行研究。 有几个级别,您可以调查抗生素的作用。 最简单的 - 生长细菌细胞,他们添加一种抗生素,看看细胞如何死亡。 但这种方法仍然不知道它是怎么发生的。 维生素B12注射氰钴胺 -是DNA决策非常必要的。

蛋白质的生物合成装置

存在多种方法来划分在小区中受到影响的过程。 通常,涉及DNA复制,转录或翻译的过程。 如果事实证明它是与广播相关的过程,你可以使用已经开发的技术的武器 - 体外方法,当我们使用蛋白质合成系统的纯化组分,即核糖体,转运RNA,蛋白质延长因子。 在这种情况下,系统仅添加已知组件,我们确切知道在这样的系统中发生了什么。 然后我们可以添加抑制剂并分析其接触的反应。

方法的范围相当广泛。 最近在蛋白质生物合成研究领域的蓬勃发生发生在2000年代,当通过X射线晶体学获得的核糖体的第一完整三维结构。 在2009年的这些研究中,他被授予诺贝尔化学奖。 在这一点上,研究人员被分为两个阵营。 一个小组认为,未决问题仍然存在,你可以最小化你的研究,开始做别的事情。 另一组科学家认为,一切只是开始,因为它是不清楚的分子机制。 在接收空间结构之前,功能研究类似于黑盒子的研究。 我们将核糖体加入到底物,信使RNA(培养基),转移RNA中,并且输出获得的多肽。 在这个过程中发生了什么 - 不清楚。 随着结构信息的出现,科学家第一次能够更直接地进行实验。 现在我们知道蛋白质位于哪里,哪里有任何核苷酸。 因此,我们可以假设一个或另一个功能中心如何定向诱变,并检查它将如何影响某些反应。

在第一空间结构发生后立即是核糖体与抗生素组合的结构。 然后我出生第一次了解这种抗生素的关联,在哪个中心,他可以影响。 然后这些生化,生物物理研究发现了新的生活。 已经开发的结构方法已经对核糖体的研究产生了巨大的影响。 后来,有方法低温电子显微镜,这现在也允许获得大分子复合物的大分辨率 - 大约2.5-3埃的空间结构。 方法冷冻电子显微镜逐渐取代晶体学,它们已经超越了许多参数。 现在我们可以组装功能复杂,看看在相关的抗生素的哪里,并做出关于其分子作用机制的假设。 重要的是,现在获得结构信息需要几天和几周,而不是以前的几年。 这当然是巨大的科技进步。

细菌对抗生素的抗性

根据2014年世界卫生组织的一份报告,美国每年约23 000例死亡(约25 000例在欧盟)与由耐抗生素的细菌菌株引起的感染有关。 感染造成严重的经济损失(直接和间接),数十亿美元。

第一种抗生素在上世纪40年代在诊所使用。 后来,有新类抗生素,几年后发现菌株抗生素抗性。

这种稳定性有很多原因。 首先,细菌能够突变。 突变发生在核糖体RNA或蛋白质中的一些因子并改变配体的性质。 因此,作为结合相同或附近地方的抗生素的抑制剂简单地停止提供这样的显着效果。 此突变株获得竞争优势后开始繁殖。

细菌作为进化古生物学习适应困难的环境条件。 他们有有效的方法发展对抗菌剂,抗生素的抗性,所以一旦有抗生素的治疗,一段时间后,我们必须预期会有一个稳定的应变,抗生素停止运作。

由于四环素的广泛使用和第一可靠耐药菌株之前,它是约9岁。 而对于甲氧西林从开始应用到检测抗性菌株只有2年。 在最近的历史中,一些抗生素记录了在其应用开始后的第二年的抗性菌株的出现。 最后一点在斗争中把几乎不可能。 唯一可以做的 - 要认真注意新类抗生素的开发,不断补充和开发新药。

新抗生素的开发

目前在治疗中使用的大多数抗生素是天然物质或某些天然物质的衍生物。 而且只有几种抗生素 - 一种完全合成的,由化学家发明的物质。

有几种方法来开发新的抗生素。 基本上,他们试图通过筛选那些微生物产生的物质(细菌或真菌)找到新的抑制剂。 由于合成这些物质的可能性大,因此可以只分选出由细菌或真菌释放的那些物质。 大多数已知的抗生素今天以这种方式检测。 一种替代方法 - 合理设计,即使用关于核糖体结构,活性位点的结构的数据,并尝试得到与特定功能中心相互作用并抑制反应的分子。 此外,两种方法可以组合。


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